Пресс-центр / новости / Наука /

Предложен новый механизм функционирования нейротрофинового рецептора P75

Важная роль рецептора Р75 в процессе развития нервной системы была впервые показана более 20 лет назад. Несмотря на то, что на сегодняшний день существует множество структурных и биохимических исследований, посвященных функционированию данного рецептора, точный механизм его активации и передачи сигнала внутрь клетки до сих пор не ясен. На основании имеющихся данных был сформулирован механизм активации рецептора, известный как “snail-tong” механизм (в переводе с английского - "щипцы для улиток", наилучший аналог на русском языке - "пинцет обратного действия"). В отсутствие лиганда внеклеточные домены ковалентного димера расположены на расстоянии друг от друга, в то время как внутриклеточные домены взаимодействуют между собой. Связывание с лигандом приводит к сближению внеклеточных доменов, которые запускают конформационные перестройки в рецепторе и внутриклеточные домены расходятся. В результате, последние становятся доступными для взаимодействия с внутриклеточными белками, что и приводит к запуску ряда сигнальных каскадов.

Сотрудники Лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН изучили структурные особенности функционирования нейротрофинового рецептора P75. Было обнаружено несколько новых свойств рецептора. Во-первых, домены смерти рецептора не димеризуются в растворе. Во-вторых, изучение связки трансмембранного и внутриклеточного доменов рецептора показало, что внутриклеточные домены не взаимодействуют ни в составе ковалентного димера, ни при наличии “активирующей” мутации. В-третьих, линкер, соединяющий трансмембранный домен и домен смерти, является неструктурированным и чрезвычайно гибким. Становится не ясно, как конформационные изменения во внеклеточном или трансмембранном домене могут повлиять на свойства внутриклеточных доменов. В-четвертых, хотя образование ковалентного димера происходит спонтанно, скорость этой реакции оказалась очень мала, что не согласуется с наличием преимущественно димеров в нейрональных клетках, где экспрессируется небольшое количество рецептора. Таким образом, полученные данные показали, что “snail-tong” модель не может объяснить механизм работы P75. Проанализировав все имеющиеся данные, был предложен новый механизм функционирования рецептора. Предполагается, что образование димеров происходит при помощи регуляторного белка-помощника, который взаимодействует с молекулами P75 и сближает их, способствуя образованию ковалентной связи между трансмембранными доменами. Кроме того, он сближает и экранирует внутриклеточные домены рецептора, делая их недоступным для адаптерных молекул. При связывании P75 с лигандом конформационные перестройки приводят к разрушению комплекса с помощником и возможности связывать внутриклеточные белки. Полученные данные дают старт новому витку исследований, направленному на поиск белка-помощника.

Работа выполнена при поддержке проекта РНФ 19-74-30014 и опубликована в Scientific Reports.

13 августа 2020 года

<form action="" method="post" class="commentForm" id="commentForm-{0}"> <input type="hidden" name="pressId" value="3372" /> <input type="hidden" name="parentId" value="{1}" /> <input type="hidden" name="id" value="{2}" /> <txt name="comment_text" id="comment_text">{3}</txt> <input type="button" class="button" value="Комментировать" /> <a class="button" href="javascript:void(null)">Отмена</a> <span class="wait">Подождите немного...</span> <div class="clear"></div> </form>