Группа химии гетероциклических соединений

Основным направлением исследований группы является разработка новых подходов к синтезу гетероциклических соединений, а также применение этих подходов с синтезе веществ обладающих биологической активностью или являющихся моделями в изучении биологических процессов.

Основная деятельность группы направлена на разработку новых и усовершенствование старых подходов к синтезу гетероциклических соединений, а также прикладное использование полученных методов в синтезе целевых соединений. В качестве последних выступают:

  • Модельные соединения, имитирующие хромофоры флуоресцентных белков
  • Новые флуоресцентные красители
  • Новые флуорогенные красители
  • Прочие биологически активные соединения

Группа химии гетероциклических соединений образовалась в коллективе ученых вышедших из Лаборатории молекулярных технологий ИБХ РАН, возглавляемой академиком Сергеем Анатольевичем Лукьяновым. Долгое время наш коллектив был частью лаборатории Биофотоники, а также группы природных соединений. В роли самостоятельного подразделения наше группа начала функционировать еще в 2015 году, однако только в 2017 году было принято решение о выделении ее в отдельное подразделение ИБХ.

Изучение хромофоров флуоресцентных белков

Одним из основных направлений наших исследований является изучение строения хромофоров окрашенных и флуоресцентных белков. Ключевым инструментом таких исследований, безусловно, является встречный синтез. Ранее этот подход позволил подтвердить строение хромофоров белков asFP595, Kaede и zFP538, а также разобраться в механизме формирования хромофора белка dsRed.

В настоящее время в рамках проекта 16-33-60116-мол-а-дк ("Изучение хромофоров флуоресцентных белков: от структурно-функциональных исследований к поиску новых флуорофоров для живых систем") нами также была подтверждена структура хромофоров желтых и оранжевых белков, содержащих остаток триптофана, а также начата работа по синтезу модельного соединения, имитирующего структуру хромофора белка laRFP.

Изучение нового класса флуоресцентных красителей на основе борированного хромофора GFP

Еще одним интересным результатом наших исследований стало выявление зависимости квантового выхода флуоресценции хромофоров от их подвижности, которое помогло нам синтезировать ряд высокофлуоресцентных производных хромофора GFP с помощью координационной фиксации атомом бора, которые можно с уверенностью отнести к новой отдельной группе флуоресцентных маркеров получивших название BOBDI (от английского BOronBenzyliDeneImidazolone). Это открытие позволило на практике показать возможность использования таких соединений в роли флуоресцентных меток для живых систем (работа реализована в рамках проекта РФФИ 14-03-31162 мол_а, «Новый класс флуоресцентных красителей для биологии»).

 

Существующие флуоресцентные красители, используемые для окрашивания живых систем, обладают рядом существенных недостатков и непригодны для решения определенного круга задач (например, среди них практически нет соединений, обладающих Стоксовыми сдвигами более 100 нм). В то же время хромофоры флуоресцентных белков лишены многих недостатков присущих существующим красителя, а потому они являются отличной базой для создания новых красок.

Разработка новых флуорогенные красителей, в том числе на основе хромофоров флуоресцентных белков

Одним из новых и современных методов флуоресцентному мечению биологических объектов является использование так называемых флуорогенных красителей – веществ, которые не имеют выраженной флуоресценции в свободном виде и приобретают ее лишь при связывании с целевым объектом.

Одним из перспективных кандидатов на роль подобных веществ являются хромофоры флуоресцентных белков и их производные.

В связи с этим в нашей группе активно ведется создание и изучение различных флуорогенных соединений.

 

Разработка новых подходов к синтезу гетероциклических соединений

Наш коллектив долгое время занимался изучением химии хромофоров флуоресцентных белков имеющих в своей основе молекулу – 4-бензилиден-имидазол-5-онов. За время этой работы нами было создано несколько новых подходов к синтезу этих соединений, а параллельно было открыто множество неожиданных превращений связанных с использованием эфиров нитроуксусной и азидоуксусной кислот.

В частности, обнаруженный нами метод синтеза 5-гидрокси-1,2-оксазин-6-онов позволяет по-новому взглянуть на одну из методик синтеза производных изоксазол-3,5-дикарбоновых кислот – реакцию Дорнова. Предварительные результаты позволяют уверенно предположить, что нами открыт истинный механизм данного превращения, который не соответствует предложенным в научной литературе схемам.

 

Аналогично, наблюдаемые нами превращения производных азидоуксусной кислоты и их фосфазенов, также не находят отражения в научной литературе, что позволяет предположить возможность создания новых путей синтеза гетероциклических систем и из этих реагентов.

2012-2014 Разработан ряд новых подходов к синтезу производных хромофоров флуоресцентных белков. Изучение свойств полученных соединений позволило пролить свет на причину низкого квантового выхода флуоресценции свободных хромофоров.

(Baranov M.S. et al // J. Am. Chem. Soc. 2012. #134(13). 6025–6032; Baranov M.S., et al. // Chem. Comm. 2013. #49. 5778-5780)

2013-н.в. Получено новое семейство флуоресцентных красителей – борированных производных этих хромофоров. Показана возможность использования этих соединений в роли флуоресцентных маркеров используемых для окрашивания биологических объектов.

(Baranov M.S. et al // Chemistry - A European Journal. 2014. #20(41), 13234–13241; Frizler M. et al // Org. Biomol. Chem. 2013. #11. 5913-5921; Baleeva N.S. et al // Eur. J. Org. Chem. 2015. #26. 5716-5721; Baleeva N.S. et al // Tetrahedron Lett. 2016, 3043-3045.)

2013-н.в. Показана возможность использования производных хромофоров флуоресцентных белков в роли флуорогенных красителей (веществ, чья флуоресценция проявляется особенно ярко при связывании с целевыми объектами) для визуализации в живых объектах, в том числе с применением флуоресцентной спектроскопии сверхвысокого разрешения.

(Povarova N.V. et al // J. Mater. Chem. C. 2016. #4. 3036-3040)

2012-н.в. Открыто нескольких новых методов синтеза и модификации гетероциклических соединений, включающих оксазолы, оксазины, а также дикетопиперазины - аналоги лекарственных средств против вируса гриппа.

(Baranov M.S., et al // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2012. #48(7). 1108–1110; Baranov M.S. et al // Tetrahedron Lett. 2013. #54. 628–629; Baranov M.S., et al // Synth Comm. 2013. #17. 2337-2342; Baranov M.S., et al // Tetrahedron. 2014. #70(23). 3714-3719; Golodukhina S.V. et al // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2015. #51(10). 944–947)

Избранные публикации

  1. Rogozhin E, Ryazantsev D, Smirnov A, Zavriev S (2018). Primary Structure Analysis of Antifungal Peptides from Cultivated and Wild Cereals. Plants (Basel) 7 (3),
  2. Zaitseva SO, Golodukhina SV, Baleeva NS, Levina EA, Smirnov AY, Zagudaylova MB, Baranov MS (2018). Azidoacetic Acid Amides in the Synthesis of Substituted Arylidene-1-H-imidazol-5-(4H)-ones. ChemistrySelect 3 (30), 8593–8596
  3. Stakheev AA, Ryazantsev DY, Zvezdina YK, Baranov MS, Zavriev SK (2018). A Novel Fluorescent GFP Chromophore Analog-Based Dye for Quantitative PCR. Biochemistry (Mosc) 83 (7), 855–860
  4. Karsakova IV, Smirnov AY, Baranov MS (2018). An effective method for the synthesis of 1,5-disubstituted 4-halo-1H-1,2,3-triazoles from magnesium acetylides. Chem Heterocycl Compd (N Y) 54 (7), 755–757
  5. Baleeva NS, Gorbachev DA, Baranov MS (2018). The Role of C2-Substituents in the Imidazolone Ring in the Degradation of GFP Chromophore Derivatives. Russ. J. Bioorganic Chem. 44 (3), 354–357
  6. Ermakova YG, Sen T, Bogdanova YA, Smirnov AY, Baleeva NS, Krylov AI, Baranov MS (2018). Pyridinium Analogues of Green Fluorescent Protein Chromophore: Fluorogenic Dyes with Large Solvent-Dependent Stokes Shift. J Phys Chem Lett 9 (8), 1958–1963
  7. Smirnov AY, Baleeva NS, Zaitseva SO, Mineev KS, Baranov MS (2018). Derivatives of Azidocinnamic Acid in the Synthesis of 2-Amino-4-Arylidene-1H-Imidazol-5(4H)-Ones. Chem Heterocycl Compd (N Y) 54 (6), 625–629
  8. Rogozhin EA, Smirnov AN (2018). Antibiotic Potential of Defense Peptides Derived from the Seeds of a Wild Grass - Barnyard Grass (Echinochloa crusgalli L.). Antibiot Med Biotekhnol 63 (34), 8–11
  9. Стахеев АА, Рязанцев ДЮ, Звездина ЮК, Баранов МС, Завриев СК (2018). Новая метка для количественной ПЦР на основе синтетического аналога хромофора зелёного флуоресцентного белка. 87 (7), 1089–1095
  10. Chen C, Liu W, Baranov MS, Baleeva NS, Yampolsky IV, Zhu L, Wang Y, Shamir A, Solntsev KM, Fang C (2017). Unveiling Structural Motions of a Highly Fluorescent Superphotoacid by Locking and Fluorinating the GFP Chromophore in Solution. J Phys Chem Lett 8 (23), 5921–5928
  11. Baleeva NS, Zaitseva SO, Gorbachev DA, Smirnov AY, Zagudaylova MB, Baranov MS (2017). The Role of N-Substituents in Radiationless Deactivation of Aminated Derivatives of a Locked GFP Chromophore. European J Org Chem 2017 (35), 5219–5224
  12. Baleeva NS, Baranov MS (2017). The Sonogashira reaction as a new method for the modification of borated analogues of the green fluorescence protein chromophore. Russ. J. Bioorganic Chem. 43 (5), 612–615
  13. Baleeva NS, Levina EA, Baranov MS (2017). Synthesis of 2-arylidene-6,7-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine-3,8(2H,5H)-diones by oxidation of 4-arylidene-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-ones with selenium dioxide. Chem Heterocycl Compd (N Y) 53 (8), 930–933
  14. Bozhanova NG, Baranov MS, Sarkisyan KS, Gritcenko R, Mineev KS, Golodukhina SV, Baleeva NS, Lukyanov KA, Mishin AS (2017). Yellow and Orange Fluorescent Proteins with Tryptophan-based Chromophores. ACS Chem Biol 12 (7), 1867–1873
  15. Vasilchenko AS, Smirnov AN, Zavriev SK, Grishin EV, Vasilchenko AV, Rogozhin EA (2017). Novel Thionins from Black Seed (Nigella sativa L.) Demonstrate Antimicrobial Activity. Int J Pept Res Ther 23 (2), 171–180
  16. Kaskova ZM, Dörr FA, Petushkov VN, Purtov KV, Tsarkova AS, Rodionova NS, Mineev KS, Guglya EB, Kotlobay A, Baleeva NS, Baranov MS, Arseniev AS, Gitelson JI, Lukyanov S, Suzuki Y, Kanie S, Pinto E, Mascio PD, Waldenmaier HE, Pereira TA, Carvalho RP, Oliveira AG, Oba Y, Bastos EL, Stevani CV, Yampolsky IV (2017). Mechanism and color modulation of fungal bioluminescence. Sci Adv 3 (4), e1602847
  17. Baranov MS, Kaskova ZM, Gritсenko R, Postikova SG, Ivashkin PE, Kislukhin AA, Moskvin DI, Mineev KS, Arseniev AS, Labas YA, Yampolsky IV (2017). Synthesis of Panal Terpenoid Core. Synlett 28 (5), 583–588
  18. Povarova NV, Markina NM, Baranov MS, Barinov NA, Klinov DV, Kozhemyako VB, Lukyanov KA (2017). A water-soluble precursor for efficient silica polymerization by silicateins. Biochem Biophys Res Commun 495 (2), 2066–2070
  19. Bozhanova NG, Baranov MS, Klementieva NV, Sarkisyan KS, Gavrikov AS, Yampolsky IV, Zagaynova EV, Lukyanov SA, Lukyanov KA, Mishin AS (2017). Protein labeling for live cell fluorescence microscopy with a highly photostable renewable signal. Chem Sci 8 (10), 7138–7142
  20. (патент) Ямпольский ИВ, Петушков ВН, Пуртов КВ, Родионова НС, Баранов МС (2016). Метод и реактивы для детекции активности люциферазы. №2596398 (изобретение)
  21. Baleeva NS, Baranov MS (2016). Synthesis and properties of 5-methylidene-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-ones (microreview). Chem Heterocycl Compd (N Y) 52 (7), 444–446
  22. Baleeva NS, Yampolsky IV, Baranov MS (2016). Conformationally locked GFP chromophore derivatives as potential fluorescent sensors. Russ. J. Bioorganic Chem. 42 (4), 453–456
  23. Sarkisyan KS, Bolotin DA, Meer MV, Usmanova DR, Mishin AS, Sharonov GV, Ivankov DN, Bozhanova NG, Baranov MS, Soylemez O, Bogatyreva NS, Vlasov PK, Egorov ES, Logacheva MD, Kondrashov AS, Chudakov DM, Putintseva EV, Mamedov IZ, Tawfik DS, Lukyanov KA, Kondrashov FA (2016). Local fitness landscape of the green fluorescent protein. Nature 533 (7603), 397–401
  24. Tsarkova AS, Dubinnyi MA, Baranov MS, Oguienko AD, Yampolsky IV (2016). Nambiscalarane, a novel sesterterpenoid comprising a furan ring, and other secondary metabolites from bioluminescent fungus Neonothopanus nambi. MENDELEEV COMMUN 26 (3), 191–192
  25. Povarova NV, Bozhanova NG, Sarkisyan KS, Gritcenko R, Baranov MS, Yampolsky IV, Lukyanov KA, Mishin AS (2016). Docking-guided identification of protein hosts for GFP chromophore-like ligands. J Mater Chem C Mater Opt Electron Devices 4 (14), 3036–3040
  26. Olsen S, Baranov MS, Baleeva NS, Antonova MM, Johnson KA, Solntsev KM (2016). PH-Sensitive fluorophores from locked GFP chromophores by a non-alternant analogue of the photochemical: Meta effect. Phys Chem Chem Phys 18 (38), 26703–26711
  27. Балеева НС, Ямпольский ИВ, Баранов МС (2016). Борированные производные хромофора зеленого флуоресцентного белка как потенциальные флуоресцентные сенсоры. 42 (4), 501–504
  28. Baleeva NS, Tsarkova AS, Baranov MS (2016). Conformationally locked chromophores of CFP and Sirius protein. Tetrahedron Lett 57 (2728), 3043–3045
  29. Baleeva NS, Myannik KA, Yampolsky IV, Baranov MS (2015). Bioinspired Fluorescent Dyes Based on a Conformationally Locked Chromophore of the Fluorescent Protein Kaede. European J Org Chem 2015 (26), 5716–5721
  30. Rogozhin EA, Slezina MP, Slavokhotova AA, Istomina EA, Korostyleva TV, Smirnov AN, Grishin EV, Egorov TA, Odintsova TI (2015). A novel antifungal peptide from leaves of the weed Stellaria media L. B SOC CHIM BIOL 116 (0), 125–132
  31. Purtov KV, Petushkov VN, Baranov MS, Mineev KS, Rodionova NS, Kaskova ZM, Tsarkova AS, Petunin AI, Bondar VS, Rodicheva EK, Medvedeva SE, Oba Y, Oba Y, Arseniev AS, Lukyanov S, Gitelson JI, Yampolsky IV (2015). The Chemical Basis of Fungal Bioluminescence. Angew Chem Int Ed Engl 54 (28), 8124–8128
  32. Yampolsky IV, Lukyanov KA, Baranov MS (2015). Boron-containing 5-arylidene-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-ones. 9 (133), 220
  33. Dubinnyi MA, Kaskova ZM, Rodionova NS, Baranov MS, Gorokhovatsky AY, Kotlobay A, Solntsev KM, Tsarkova AS, Petushkov VN, Yampolsky IV (2015). Novel Mechanism of Bioluminescence: Oxidative Decarboxylation of a Moiety Adjacent to the Light Emitter of Fridericia Luciferin. Angew Chem Int Ed Engl 54 (24), 7065–7067
  34. Povarova NV, Baranov MS, Kovalchuk SN, Semiletova IV, Lukyanov KA, Kozhemyako VB (2015). A novel water-soluble substrate for silicateins. Russ. J. Bioorganic Chem. 41 (3), 338–339
  35. Tsarkova AS, Dubinnyi MA, Baranov MS, Petushkov VN, Rodionova NS, Zagudaylova MB, Yampolsky IV (2015). Total synthesis of AsLn2 - A luciferin analogue from the Siberian bioluminescent earthworm Fridericia heliota. MENDELEEV COMMUN 25 (2), 99–100
  36. Dubinnyi MA, Tsarkova AS, Petushkov VN, Kaskova ZM, Rodionova NS, Kovalchuk SI, Ziganshin RH, Baranov MS, Mineev KS, Yampolsky IV (2014). Novel peptide chemistry in terrestrial animals: Natural luciferin analogues from the bioluminescent earthworm fridericia heliota. Chemistry 21 (10), 3942–3947
  37. Baranov MS, Solntsev KM, Baleeva NS, Mishin AS, Lukyanov SA, Lukyanov KA, Yampolsky IV (2014). Red-Shifted Fluorescent Aminated Derivatives of a Conformationally Locked GFP Chromophore. Chemistry 20 (41), 13234–13241
  38. Baranov MS, Fedyakina IT, Shchelkanov MY, Yampolsky IV (2014). Ring-expanding rearrangement of 2-acyl-5-arylidene-3,5-dihydro-4H-imidazol- 4-ones in synthesis of flutimide analogs. Tetrahedron 70 (23), 3714–3719
  39. Petushkov VN, Dubinnyi MA, Tsarkova AS, Rodionova NS, Baranov MS, Kublitski VS, Shimomura O, Yampolsky IV (2014). A novel type of luciferin from the siberian luminous earthworm fridericia heliota: Structure elucidation by spectral studies and total synthesis. Angew Chem Int Ed Engl 53 (22), 5566–5568
  40. Oshchepkova YI, Veshkurova ON, Salikhov SI, Zaitsev DV, Smirnov AN, Egorov TA, Rogozhin EA (2013). Comparative analysis of extracts of nigella sativa exhibiting antifungal activity against the oomycete phytophthora infestans. CHEM NAT COMPD 49 (5), 985–987
  41. Frizler M, Yampolsky IV, Baranov MS, Stirnberg M, Gütschow M (2013). Chemical introduction of the green fluorescence: Imaging of cysteine cathepsins by an irreversibly locked GFP fluorophore. Org Biomol Chem 11 (35), 5913–5921
  42. Baranov MS, Lukyanov KA, Ivashkin PE, Yampolsky IV (2013). Efficient synthetic approach to fluorescent oxazole-4-carboxylate derivatives. Synth Commun 43 (17), 2337–2342
  43. Baranov MS, Solntsev KM, Lukyanov KA, Yampolsky IV (2013). A synthetic approach to GFP chromophore analogs from 3-azidocinnamates. Role of methyl rotors in chromophore photophysics. Chem Commun (Camb) 49 (51), 5778–5780
  44. Baranov MS, Lukyanov KA, Yampolsky IV (2013). Synthesis of the chromophores of fluorescent proteins and their analogs. Russ. J. Bioorganic Chem. 39 (3), 223–244
  45. Baranov MS, Yampolsky IV (2013). Novel condensations of nitroacetic esters with aromatic aldehydes leading to 5-hydroxy-1,2-oxazin-6-ones. Tetrahedron Lett 54 (7), 628–629
  46. Baranov MS, Lukyanov KA, Borissova AO, Shamir J, Kosenkov D, Slipchenko LV, Tolbert LM, Yampolsky IV, Solntsev KM (2012). Conformationally locked chromophores as models of excited-state proton transfer in fluorescent proteins. J Am Chem Soc 134 (13), 6025–6032
  47. Leonova EI, Baranov MV, Galzitskaya OV (2012). Formation of RNA spatial structures. Mol Biol 46 (1), 34–46
  48. Baranov MS, Yampolsky IV (2012). Unusual transformations of anthranilic acid imidazolides. Chem Heterocycl Compd (N Y) 48 (7), 1108–1110
  49. Odintsova TI, Rogozhin EA, Sklyar IV, Musolyamov AK, Kudryavtsev AM, Pukhalsky VA, Smirnov AN, Grishin EV, Egorov TA (2010). Antifungal activity of storage 2S albumins from seeds of the invasive weed dandelion Taraxacum officinale Wigg. Protein Pept Lett 17 (4), 522–529
  50. Rogozhin EA, Odintsova TI, Musolyamov AK, Smirnov AN, Babakov AV, Egorov TA, Grishin EV (2009). The purification and characterization of a novel lipid transfer protein from caryopsis of barnyard grass (Echinochloa crusgalli). APPL BIOCHEM MICRO+ 45 (4), 363–368
  51. Oshchepkova YI, Veshkurova ON, Rogozhin EA, Musolyamov AK, Smirnov AN, Odintsova TI, Egorov TA, Grishin EV, Salikhov SI (2009). Isolation of the lipid-transporting protein Ns-LTP1 from seeds of the garden fennel flower (Nigella sativa). Russ. J. Bioorganic Chem. 35 (3), 315–319
  52. Urmantseva VV, Gaevskaya OA, Smirnov AV, Gukasova EA, Bairamashvili DI (2000). Specific features of a Thalictrum minus cell culture as a source of alkaloids. Russ J Plant Physiol 47 (1), 58–64
  53. Smirnov AV, Gukasova EA, Bezrukov MV, Yureva EA (1999). Chromatographic properties of Gefil, novel hydrophilic dextran gels. J ANAL CHEM+ 54 (7), 629–632

Баранов Михаил Сергеевич

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 34, комн. 421
  • Тел.: +7(916)3741926
  • Эл. почта: baranovmikes@gmail.com

34/421