Лаборатория структуры и функций генов человека

Отдел геномики и постгеномных технологий

Руководитель: Свердлов Евгений Давидович, академик
sverd@ibch.ru+7(495)330-65-29

Функциональная геномика бактерий и человека, молекулярные механизмы канцерогенеза, взаимодействие патоген-хозяин, диагностика и генная терапия онкологических заболеваний

Разработка подходов к диагностике и генной терапии онкологических заболеваний (Т. В. Виноградова, Е. П. Копанцев, И. П. Чернов)

Большое внимание в последние годы уделяется проблемам создания лекарств нового поколения. В рамках федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007–2012 годы» с участием лаборатории осуществляется крупный комплексный проект «Разработка и выпуск опытных партий новых эффективных направленно-модифицированных терапевтических и диагностических средств постгеномной генерации для использования в онкологической практике». Целью этого проекта является создание и выпуск в клинику первых генно-терапевтических препаратов для лечения рака легкого и пищевода. Используемые в проекте подходы базируются на фундаментальных исследованиях и методических разработках, выполненных в лаборатории. Проект объединяет крупнейшие научные центры страны: Институт молекулярной генетики РАН, Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Институт биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова, Новосибирский государственный университет, Институт биологии гена РАН, Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, а также биотехнологические компании ЗАО «Евроген» и ЗАО «Биннофарм». В рамках проекта созданы конструкции, позволяющие осуществлять специфическую экспрессию терапевтических генов в раковых клетках, а также системы доставки терапевтических генов в опухоли.

Таким образом, была создана основа для разработки и производства новых эффективных медицинских препаратов для онкологии: терапевтических средств на основе генно-терапевтического подхода, терапевтических средств на основе биологически активных белков и диагностических препаратов.

Рак и развитие (М. В. Зиновьева, Т. В. Виноградова, Г. С. Монастырская)

Одним из важнейших результатов, полученных в рамках этого проекта, является демонстрация того, что гены, которые включаются в эмбриогенезе при развитии легких и пищевода, выключаются при превращении нормальных клеток в раковые и наоборот. Тем самым подтверждается гипотеза о том, что возникновение и развитие раковых клеток можно сравнить с эмбриональным развитием или самовоспроизводством и дифференцировкой стволовых клеток тех или иных тканей. Гены, имеющие дифференциальную экспрессию и при раке и при развитии, возможно, являются ключевыми для опухолеобразования. Исследование таких генов позволяет осуществлять рациональный выбор мишеней терапевтического воздействия: наиболее перспективными мишенями являются системы, регулирующие эмбриональное развитие и нарушенные при канцерогенезе.

 

Модифицированные олигонуклеотиды (В. К. Потапов)

Главным направлением работы группы в последние 3 года было разработка методов получения и синтез модифицированных нуклеозидов с измененной структурой основания или сахаро-фосфатного остова. Наиболее перспективным направлением является разработка подходов к твердофазному синтезу морфолино-олигонуклеотидов — аналогов, несущих в своем составе вместо рибозы остаток морфолина. Аналоги сохраняют структуру ДНК, образуют прочные комплементарные комплесы с природными олигонуклеотидами и являются незаряженными молекулами, устойчивыми к действию нуклеаз.

Второе направление — синтез олигонуклеотидов, несущих в определенных местах спейсеры заданной длины с тиольной группой, которые используются группой проф. Влодовера из NCI (Frederic) для изучения комплексов с интегразами HIV—1 и ASV методами рентгеноструктурного анализа.

Микроокружение опухоли и экспрессия генов (Плешкан Виктор, Антонова Дина)

По современным представлениям опухоль представляет собой сложную структуру, состоящую из собственно опухолевых клеток и клеток опухолевого микроокружения. Микроокружение, или строма, представляет собой опухоль ассоциированные фибробласты (ОАФ), иммунные клетки, цитокины и другие элементы. Строма необходима для поддержания опухолевой прогрессии, защиты и пролиферации опухолевых клеток. Многообразное взаимодействие опухолевых и стромальных клеток обеспечивает эти процессы. Различные паттерны экспрессии генов характерны для опухолевых и стромальных клеток. Многие из таких дифференциально экспрессирующихся генов являются ключевыми для взаимодействия «опухоль-строма».

1.jpg

Опухолевое микроокружение (опухолевая строма) – это окружающие опухолевые клетки компоненты внеклеточного матрикса и неопухолевые клетки: эндотелиальные клетки, клетки иммунной системы, опухоль-ассоциированные фибробласты (ОАФ).

Нами исследуются ОАФ, их основные маркеры и способы воздействия на них, как на потенциальную мишень при противоопухолевой терапии. В Лаборатории были идентифицированы несколько генов, обладающих повышенной экспрессией в ОАФ. Мы исследуем промоторы этих генов на предмет тканеспецифичной экспрессии в клетках опухолевого микроокружения для использования в генной терапии. Также мы исследуем продукты генов опухолевого микроокружения и их роли при прогрессии опухоли и возможностях их использования для создания новых противоопухолевых подходов. Так, мы исследуем влияние фактора роста соединительной ткани CTGF на миграцию опухолевых клеток и его взаимосвязь c другими патологическими процессами при опухолевой прогрессии. В нашей группе проводятся эксперименты по выявлению потенциала опухоль-ассоциированных фибробластов, которые выступают в качестве мишени при противоопухолевой терапии. Мы готовы работать с новыми студентами, которые обладают возможностью и желанием усердно работать по данной тематике.

Ф.И.О.ДолжностьКонтакты
Свердлов Евгений Давидович, академикрук. подр.sverd@ibch.ru+7(495)330-65-29
Монастырская Галина Сергеевна, к. х. н., старший научный сотрудникв.н.с.gal44.ibch@gmail.com+7(495)330-65-38
Потапов Виктор Кузьмич, д. х. н.в.н.с.vk@ibch.ru
Акопов Сергей Борисович, д. б. н.в.н.с.akser@ibch.ru+7(495)330-70-29
Николаев Лев Григорьевич, д. б. н.в.н.с.lev@ibch.ru+7(495)3307029
Чернов Игорь Павлович, к. х. н.с.н.с.igor_ch@ibch.ru+7(495)330-70-29
Виноградова Татьяна Викторовна, к. б. н.с.н.с.tv@ibch.ru+7(495)330-65-47
Копанцев Евгений Павлович, к. б. н.с.н.с.kopantzev@ibch.ru+7(495)3307029
Снежков Евгений Валерьевич, к. х. н.с.н.с.eugene@ibch.ru+7(495)330-70-29
Успенская Наталия Яковлевна, к. б. н.с.н.с.usp@ibch.ru+7(495)330-58-10
Костина Мария Борисовна, к. х. н.с.н.с.
Егоров Вячеслав Ивановичс.н.с.
Копанцева Марина Робертовнас.н.с.
Коробко Игорь Викторовичс.н.с.
Дидыч Дмитрий Александрович, к. б. н.н.с.dmitry_d@inbox.ru+7(495)330-70-29
Буланенкова Светлана Сергеевна, к. б. н.н.с.
Кашкин Кирилл Никитич, к. б. н.н.с.kaschkin@ibch.ru+7(495)3306329
Курносов Алексей Анатольевичм.н.с.
Кондратьева София Алексеевнаасп.sofia.a.kondr@gmail.com
Кондратьева Лия Германовнаасп.liakondratyeva@yandex.ru+7(495)3307029
Антонова Дина Васильевнаасп.tyulkina.dina@mail.ru
Гнатенко Дмитрий Александровичасп.gnatenkodmitrij@gmail.com
Мелехина Ольга Вячеславовнаинженер
Полтавцева Римма Алексеевнаинженер
Красько Анастасия Марковнаинженер
Кравченко Зоя Борисовнаинж.-иссл.+7(495)3306329
Погосян Рудольф Андреевичвед. инж.r.j.f@mail.ru+7(495)3306547
Левитан Татьяна Львовнаст. инж.levitanibh@mail.ru+7(495)3306529
Медведева Наталия Игоревнаст. инж.+7(495)3306329

Ранее здесь работали:

Ажикина Татьяна Леодоровна, д. б. н.в.н.с.tatazhik@ibch.ru
Бони Ирина Венедиктовна, к. х. н.с.н.с.irina_boni@ibch.ru
Завалова Людмила Львовна, к. б. н.с.н.с.lz@ibch.ru
Скворцов Тимофей Алексеевич, к. б. н.н.с.timofey@ibch.ru
Беляева Нина Николаевна, к. б. н.н.с.
Скапцова Надежда Васильевнан.с.
Филюкова Ольга Борисовна, к. б. н.н.с.
Плешкан Виктор Викторович, к. б. н.н.с.vpleshkan@gmail.com
Быченко Оксана Станиславовна, к. б. н.н.с.
Гайнетдинов Ильдар Ваисович, к. б. н.н.с.ildargv@gmail.com
Алексеенко Ирина Васильевна, к. б. н.н.с.irina.alekseenko@mail.ru
Кузьмич Алексей Ивановичн.с.
Колединская Людмила Сергеевнам.н.с.
Сасс Александр Викторовичм.н.с.avsass@mail.ru
Зиновьева Марина Валерьевна, к. б. н.м.н.с.mzinov@ibch.ru
Скворцова Юлия Валентиновна, к. б. н.м.н.с.
Билтуева Юлия асп.bjuliya87@mail.ru
Мазурова Арина Сергеевнаасп.mazarina@ibch.ru
Кротов Сергей ВикторовичинженерSerg07@pochta.ru
Аверина Людмила Викторовнаинженер

Избранные публикации (показать все)

Загружаются...

Свердлов Евгений Давидович

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 52, комн. 657
  • Тел.: +7(495)330-65-29
  • Эл. почта: sverd@ibch.ru

Cекретарь-референт

Левитан Татьяна Львовна

  • Тел.: +7 (495) 330-65-29
  • Факс: +7 (495) 330-65-38
  • Эл. почта: levitanibh@mail.ru

Роль белка PIWIL2 в образовании герминогенных опухолей (2018-11-30)

Эволюционно высоко консервативные белки семейства PIWIL участвуют во многих клеточных процессах, сопровождающих канцерогенез. Их функционирование  осуществляется в комплексе с короткими некодирующими РНК (piRNA), которые определяют стабильность геномов, препятствуя экспрессии и возможным перемещениям мобильных элементов. Мы исследовали функции PIWI/piRNA системы в герминальных клетках яичек, а также в динамике образования герминогенных опухолей, и показали, что в опухолях экспрессируется редуцированная, 60 кДа, форма белка PIWIL2. При этом в опухолевых клетках отсутствует биогенез piRNA, а короткая изоформа PIWIL2 способна подавлять экспрессию молодых семейств LINE и SINE пост-транскрипционно, что может обеспечивать преимущества  для опухолевого роста за счет поддержания стабильности ее генома.

Новая противоопухолевая комбинация на основе бинарной системы векторов для опухолеспецифичной экспрессии гена-убийцы FCU1 (2018-11-30)

Несмотря на прогресс в области лечения онкологических заболеваний, рак остается второй ведущей причиной смертности после сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому поиск новых эффективных и низкотоксичных подходов к лечению рака – чрезвычайно актуальная задача. Генная терапия рака, в основе которой лежит доставка в опухоль генов, вызывающих ингибирование роста или гибель раковых клеток – одно из перспективных направлений. Была создана генотерапевтическая комбинация, в которой для контроля экспрессии суицидного гена FCU1 была использована модифицированная бинарная система Cre–LoxP и созданный нами ранее искусственный промотор PhTSurv269. В условиях модели аденокарциномы толстой кишки мыши был выявлен высокий терапевтический потенциал исследуемого комплекса.

Публикации

  1. Bezborodova A, Alekseenko V, Nemtsova R, Pankratov A, Filyukova B, Yakubovskaya I, Kostina B, Potapov K, Sverdlov D (2018). The antitumor efficacy of a complex based on two-vector system for co-expression of the suicide gene FCU1 and Cre-recombinase. 483 (3), 1–3
  2. Безбородова Алексеевна, Алексеенко  Васильевна, Немцова  Романовна, Панктратов Александро, Филюкова Борисовна, Якубовская Ивановна, Костина Борисовна, Потапов Кузьмич, Свердлов Давидович (2018). Противоопухолевая эффективность комплекса на основе бинарной системы векторов для совместной экспрессии гена-убийцы Fcu1 и Cre-рекомбиназы. 483 (3), 1–3

Новый подход к созданию раково-специфичных промоторов. Получение и анализ комбинаторной библиотеки химерных промоторов, состоящих из случайных комбинаций промоторных модулей. (2017-11-29)

Исследование промоторов транскрипции, активных в раковых клетках и неактивных в нормальных, важно для понимания процессов канцеро- и эмбриогенеза. Выявление или создание высокоспецифичных «раковых» промоторов также имеет большой практический интерес для создания конструкций, ограниченных в своем токсическом действии опухолями и не затрагивающих здоровые ткани в противоопухолевой генной терапии. В продолжение предыдущих работ (Alekseenko et al, 2012; Kashkin et al, 2015) для поиска новых промоторов с заданными функциями впервые создана и проанализирована библиотека химерных промоторов путём случайного комбинирования фрагментов раково-специфичных промоторов генов человека. Библиотеку химерных промоторов встраивали в лентивирусный вектор с репортерным геном CopGFP и трансдуцировали клетки A431, после чего отбирали светящиеся клетки, содержащие активные химерные промоторы. Показано, что большая доля отобранных клеток содержит активные раково-специфичные промоторы. Анализ случайно выбранных клонов показал неслучайные сочетания фрагментов в химерных промоторах. Некоторые из химер проявляют высокую промоторную активность и раковую специфичность. Дальнейший анализ наиболее часто встречающихся модулей в раково-специфичных химерах может расширить представление о природе раково-специфической промоторной активности и позволить направленно создавать более активные и специфичные промоторы.