Амфипатические нуклеозиды и их конъюгаты в качестве противовирусных препаратов
Вирусные заболевания являются одной из ключевых проблем для развития человечества в 21 веке, с катастрофическими последствиями, если не уделять им должное внимание. Таким образом, получение новых противовирусных соединений является крайне важным для народного хозяйства. Ранее, нам удалось обнаружить новый класс противовирусных нуклеозидов – 5-арилэтинильные производные пиримидиновых нуклеозидов с объемными ароматическими заместителями (Andronova et al. Russ. J. Bioorg. Chem. 2003, 29:262; Pchelintseva et al. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2005, 24:923; Skorobogatyi et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 6:1091). Благодаря обширному сотрудничеству с коллегами-вирусологами, мы смогли показать, что данные соединения являются амфипатическими ингибиторами слияния вируса с клеткой широкого спектра действия, активными ко многим оболочечным вирусам, т.е. вирусам, обладающим внешней липидно-белковой мембраной (St.Vincent et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 2010, 107:17339; Colpitts et al., J. Virol., 2013, 87:3640; Orlov et al. Med. Chem. Commun. 2016, 7:495; Aralov et al. Eur. J Med. Chem. 2017, 138:293; Speerstra et al. Antivir. Res. 2018, in press, doi: 10.1016/j.antiviral.2017.11.018; Hakobyan et al. J. Gen. Virol., 2018, in press, doi: 10.1099/jgv.0.000991). К примеру, один из нуклеозидов, 5-(перилен-3-ил-этинил)-арабино-уридин (aUY11) был протестирован на вирусе простого герпеса 1 и 2 типов (HSV-1,2), цитомегаловирусе (CMV), вирусе африканской чумы свиней (ASFV), вирусе гриппа A (Influenza A), вирусе клещевого энцефалита (TBEV), вирусе ветряной оспы (VZV) и вирусе гепатита C (HCV) и т.д., и показал активность (EC50) в диапазоне от 5 до 200 нМ, при токсических концентрациях на 2–3 порядка больше. Предположительный механизм действия таких соединений заключается в стабилизации положительной кривизны вирусной мембраны и ингибировании образования поры слияния (с мембраной клетки) с отрицательной кривизной. Ингибирование слияния вируса с клеткой предотвращает проникновение генетического материала вируса в клетку, т.е. инфицирование. Затем зарубежными исследователями была предложена другая гипотеза, согласно которой периленовые соединения обладают мощным фотосенсибилизирующим действием на вирусные мембраны, разрушая ключевые липиды в их составе путем генерации синглетного кислорода (Vigant et al., J. Virol., 2014, 88:1849). Так или иначе, мишенью препаратов являются липидные мембраны внешней оболочки, которые достаются вириону от хозяйской клетки. Их синтез не кодируется в вирусном геноме, поэтому выработка резистентности путем мутаций невозможна. Кроме того, для многих вирусных заболеваний еще не создано терапевтических препаратов, а часто и вакцин. Неясность механизма противовирусного действия препятствует применению методов компьютерного моделирования для предсказания активности подобных соединений. В результате выполнения проекта 2015–2017 гг получено большое число высокоактивных соединений в виде нескольких серий, позволяющих проанализировать корреляции структура–активность и применить принципы рационального дизайна для создания новых препаратов. Получены вещества, активность которых на один–два порядка превосходит активность известных к началу проекта веществ. Получены активные молекулы, лишенные углеводной части, что позволило полностью исключить вариант «нуклеозидного» механизма противовирусного действия (в котором мишенью являются ферменты репликации). Перспективность получаемых соединений так велика, что представляется логичным продолжить и расширить исследование. Основными (и взаимосвязанными) целями этапа 2018–2019 гг будут: 1) дизайн и синтез еще более активных соединений; 2) анализ корреляций структура–активность и поиск детерминирующих активность скаффолдов/фармакофоров; 3) уточнение механизма противовирусной активности и прояснение роли нефармакофорных, «модулирующих» групп в молекуле; 4) расширение спектра вирусов: тестирование уже полученных и вновь получаемых соединений по отношению к новым оболочечным вирусам.
6 Января 2015 года 31 Декабря 2019 года
Список публикаций по проекту
- (2016). Rigid amphipathic nucleosides suppress reproduction of the tick-borne encephalitis virus. Medchemcomm 7 (3), 495–499
- (2016). Tetrahedral DNA conjugates from pentaerythritol-based polyazides. Tetrahedron 72 (19), 2386–2391
- (2016). Fluorescent nucleosides with an elongated rigid linker: attaching perylene to a nucleobase via a one-pot desilylation/Sonogashira reaction. Tetrahedron Lett 57 (43), 4821–4823
- (2016). 2-Ethynylperylene and improved synthesis of 3-ethynylperylene. Tetrahedron Lett 57 (9), 1003–1005
- (2018). Rigid amphipathic fusion inhibitors demonstrate antiviral activity against African swine fever virus. J Gen Virol 99 (1), 148–156
- (2017). Improved Large-scale Synthesis of 5-(Perylen-3-ylethynyl)-arabino-uridine (aUY11), the Broad-Spectrum Antiviral. Org Prep Proced Int 49 (4), 377–381
- (2017). Perylenyltriazoles inhibit reproduction of enveloped viruses. Eur J Med Chem 138, 293–299
- (2017). Automated Solid-Phase Click Synthesis of Oligonucleotide Conjugates: From Small Molecules to Diverse N-Acetylgalactosamine Clusters. Bioconjug Chem 28 (10), 2599–2607
- (2017). Fine tuning of pyrene excimer fluorescence in molecular beacons by alteration of the monomer structure. J Org Chem 82 (19), 10015–10024
- (2018). Antivirals acting on viral envelopes via biophysical mechanisms of action. Antiviral Res 149, 164–173
- (2018). 4-Chloro-l-kynurenine as fluorescent amino acid in natural peptides. Amino Acids 50 (12), 1697–1705
- (2018). 3′-O-Substituted 5-(perylen-3-ylethynyl)-2′-deoxyuridines as tick-borne encephalitis virus reproduction inhibitors. Eur J Med Chem 155, 77–83
- (2020). 5-(Perylen-3-ylethynyl)uracil Derivatives Inhibit Reproduction of Respiratory Viruses. Russ. J. Bioorganic Chem. 46 (3), 315–320
- (2020). Simplistic perylene-related compounds as inhibitors of tick-borne encephalitis virus reproduction. Bioorg Med Chem Lett 30 (10), 127100