Пресс-центр / новости / Наука /

Определена роль природных мутаций белка человека SLURP-1 в патогенезе кожного заболевания Mal de Meleda

Mal de Meleda (MDM) – это рецессивно наследуемая подошвенная кератодермия, связанная с точечными мутациями в гене, кодирующем белок SLURP-1. SLURP-1 является паракринным регулятором гомеостаза кератиноцитов, взаимодействующим с никотиновым ацетилхолиновым рецептором α7-типа (α7-nAChR). Этот рецептор участвует в контроле роста, терминальной дифференцировки, апоптоза и ороговения кератиноцитов. Нарушение регуляции функции α7-nAChR из-за дефицита SLURP-1 или точечных мутаций этого белка может лежать в основе патогенеза MDM.

Григоров Артем

Области поражения кожи у пациентов с MDM представляют собой потенциальные очаги для развития амеланотической меланомы и плоскоклеточного рака кожи. Экспрессия SLURP-1 подавлена в первичных меланомах и в большей степени в метастатических меланомах по сравнению с нормальными клетками. Примечательно, что обработка нитрозаминами, содержащимися в табаке, снижает экспрессию SLURP-1 в кератиноцитах, тогда как обработка рекомбинантным препаратом SLURP-1 защищает кератиноциты от онкогенной трансформации. В соответствии с этим, SLURP-1 подавляет пролиферацию различных эпителиальных раковых клеток, включая эпидермоидную карциному, посредством взаимодействия с α7-nAChR (Lyukmanova et al. 2018).

По своей структуре SLURP-1 напоминает трехпетельные альфа-нейротоксины из яда змей c β-структурным ядром («головой»), из которого выходят 3 протяженные петли. Чтобы определить роль мутаций SLURP-1 в патогенезе MDM, сотрудниками из Отдела Биоинженерии и Отдела структурной биологии ИБХ РАН было получено и изучено 22 мутантных варианта с заменами в различных частях молекулы белка, включая природные варианты, участвующие в развитии этого кожного заболевания. Антипролиферативную активность мутантов изучали на кератиноцитах человека Het-1A. Мутации в петлях I и III молекулы SLURP-1 приводили к частичной или полной инактивации белка, в то время как большинство мутаций в петле II увеличивали его антипролиферативную активность. Замена остатков R96 и L98, расположенных в «голове» белка, на аланин, приводила к проявлению проапоптотической активности SLURP-1. Полученные результаты хорошо согласуются с наблюдаемым разнообразием фенотипов MDM. Мутации в разных частях молекулы SLURP-1 могут по-разному влиять на изменения антипролиферативных и апоптотических свойств белка и могут приводить как к легким, так и тяжелым формам Mal de Meleda. На основе полученных функциональных данных построена модель комплекса SLURP-1/α7-nAChR.

Исследование позволило получить новую функциональную и структурную информацию о роли мутаций SLURP-1 в патогенезе MDM, предсказать не описанные ранее варианты SLURP-1, которые могут вызывать заболевание, и описать сайт взаимодействия этого трехпетельного белка человека с α7-nAChR. Работа опубликована в Journal of Investigative Dermatology (IF 7.2, Q1) при поддержке Российского Научного Фонда.

29 марта