Пресс-центр / новости / Наука /

Определены конформационные изменения рецепторной тирозинкиназы IRR при активации

Сотрудники Лаборатории клеточной биологии рецепторов ИБХ РАН совместно с коллегами из ИФХЭ им. А.Н. Фрумкина РАН и ИК им. А.В. Шубникова РАН провели исследование структуры IRR методами атомно-силовой микроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния. Определены конформации рецептора в активном и неактивном состоянии, на основании полученных данных предложен механизм активации.

Григоров Артем

Batishchev OV, Kuzmina NV, Mozhaev AA, Goryashchenko AS, Mileshina ED, Orsa AN, Bocharov EV, Deyev IE, Petrenko AG

Shtykova EV, Petoukhov MV, Mozhaev AA, Deyev IE, Dadinova LA, Loshkarev NA, Goryashchenko AS, Bocharov EV, Jeffries CM, Svergun DI, Batishchev OV, Petrenko AG

Для активации большинства рецепторных тирозинкиназ необходим лиганд белково-пептидной природы, способный взаимодействовать с внеклеточной частью рецептора. Взаимодействие происходит одновременно в нескольких местах, приводя к димеризации и активации. Особенным является семейство рецептора инсулина, члены которого существуют изначально в виде димеров, связанных дисульфидными связями. При взаимодействии их внеклеточной части с лигандом, они меняют свою конформацию и активируются. В это семейство входит три рецептора: рецептор инсулина (Insulin receptor, IR), рецептор инсулиноподобного фактора роста (Insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R) и рецептор, подобный рецептору инсулина (Insulin receptor-related receptor, IRR). Рецепторы данного семейства имеют одинаковую доменную организацию, высокогомологичны между собой и, предположительно, имеют близкие механизмы функционирования. Активация рецептора инсулина модулирует жизненно важные метаболические процессы, а активация рецептора инсулиноподобного фактора роста регулирует процессы клеточного роста и деления.

Авторами ранее показано, что IRR представляет собой сенсор внеклеточной щелочной среды и принимает участие в регулировании кислотно-щелочного баланса в организме. Определение молекулярного механизма активации IRR представляет особый интерес для понимания фундаментальных основ механизма щелочной чувствительности, а также для развития в будущем новых терапевтических подходов и созданию лекарств для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотно-щелочного равновесия, патологий клеточного деления и дифференцировки, в частности, некоторых форм рака.

Методами атомно-силовой микроскопии высокого разрешения и малоуглового рентгеновского рассеяния  провели исследование структуры IRR. Полученные данные показывают, что в среде с нейтральным значением pH структура неактивного IRR имеет две конформации, одна из которых симметрична и схожа с неактивной Λ / U - формой эктодоменов IR и IGF-1R, тогда как вторая каплевидная и асимметричная. В среде со щелочным значением pH обнаружены Γ - и T – образные конформации активного рецептора, обе продемонстрировали образование комплекса внутриклеточных каталитических доменов, ответственных за аутофосфорилирование. Существование двух активных форм коррелирует с ранее описанной положительной кооперативностью активации IRR.

Опубликованные результаты исследования являются впервые полученными данными о пространственной структуре IRR, на основании полученных данных предложена модель механизма активации рецептора. Данные также могут иметь ценность для интерпретации результатов структурных исследований IR и IGF-1R.

Рисунок 1. Диаграмма, показывающая наблюдаемые формы IRR и модель его активации.

TMD - трансмембранный домен, TKD - тирозинкиназный домен.

Работа выполнена при поддержке проектов Российского фонда фундаментальных исследований 20-04-00959, 17-00-00486, Министерства Науки и Высшего Образования РФ и опубликована в двух статьях Journal of Biological Chemistry [1] [2].

5 апреля