Пресс-центр / новости / Наука /

Диссертация Лебедева Дмитрия, посвященная изучению лигандов cys-петельных лиганд-управляемых ионных каналов

25 марта 2020 года в Малом зале ИБХ РАН состоялась защита диссертационной работы сотрудника Лебедева Дмитрия, выполненной в Отделе молекулярной нейроиммунной сигнализации ИБХ РАН.

Гончарук С.А.

Работа диссертанта посвящена изучению лигандов cys-петельных лиганд-управляемых ионных каналов – никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А. Наиболее значимой частью работы является открытие и изучение холинергических свойств олигоаргининовых пептидов и катионных полимеров. Данные соединения известны в качестве векторов трансмембранной доставки нуклеиновых кислот. В работе, опубликованной в журнале Molecular Pharmacology диссертантом и его соавторами, было продемонстрировано, что аргининсодержащие пептиды состава R6, R8, R16 и W2R4 оказывают ингибирующий эффект на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы мышечного и нейронального α7, α3β2 и α9α10 типов (1). Аналогичные ингибирующие свойства были обнаружены и у ряда катионных полимеров. Таким образом, работа выявила возможность побочных эффектов применения данных соединений в клинической практике, в том числе и таких серьёзных, как мышечный паралич и остановка дыхания. На основании электрофизиологических экспериментов, а также данных радиолигандного анализа, автором была выдвинута гипотеза о наличии двух неравнозначных сайтов связывания олигоаргининовых пептидов – в районе ортостерического сайта связывания рецептора, а также в районе ион-селективной поры.

Так же, в работу вошла часть исследования пептидных аналогов петли II белков семейства Ly6/uPAR, опубликованного в журнале Frontiers in Pharmacology (2). Данные пептиды проявили антагонистическую активность в отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α9α10 и α3β2 типов, частично воспроизведя активность своих полноразмерных аналогов, что представляет интерес для будущих исследований фармакологической направленности.

Еще одним достижением работы стало открытие уникальных свойств αδ-бунгаротоксина-1 – нового трёхпетельного нейротоксина из яда крайта Bungarus candidus. Диссертантом было установлено, что, являясь близким аналогом классического α-бунгаротоксина, αδ-бунгаротоксин-1 радикально отличается от него по своим ингибирующим свойствам, обратимо ингибируя как мышечный, так и нейрональный гетеромерный никотиновый ацетилхолиновый рецепторы. Материалы данного исследования опубликованы в журнале Biochemical Journal (3).

Диссертант выражает благодарность всем присутствовавшим членам Диссертационного совета, и в особенности своим оппонентам - чл.-корр. РАН Тихонову Денису Борисовичу (заведующий лабораторией Биофизики синаптических процессов, Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова) и д.б.н. Сурину Александру Михайловичу (заведующий лабораторией нейробиологии и основ развития мозга, «Национальный исследовательский Центр Здоровья Детей» Министерства здравоохранения), а также своему научному руководителю, чл.-корр. РАН Цетлину Виктору Ионовичу ( зав. Отделом молекулярной нейроиммунной сигнализации ИБХ РАН).

С текстом диссертации, отзывами и решением совета можно ознакомиться на странице диссертационного дела.

 

Список литературы

  1. Lebedev D.S. , Kryukova E.V., Ivanov I.A., Egorova N. V., Timofeev N. D., Spirova E. N., Tufanova E. Yu., Kudryavtsev D. S., Kasheverov I. E., Zouridakis M., Katsarava R., Zavradashvili N., Iagorshvili I., Tzartos S. J., Victor I. Tsetlin V. I. Oligoarginine Peptides, a New Family of Nicotinic Acetylcholine Receptor Inhibitors. Molecular Pharmacology, 96(5), 664-673.
  2. Kryukova, E. V., Egorova, N. S., Kudryavtsev, D. S., Lebedev, D. S., Spirova, E. N., Zhmak, M. N., ... & Tsetlin, V. I. (2019). From Synthetic Fragments of Endogenous Three-Finger Proteins to Potential Drugs. Frontiers in pharmacology, 10.
  3. Utkin, Y. N., Kuch, U., Kasheverov, I. E., Lebedev, D. S., Cederlund, E., Molles, B. E., ... & Jornvall, H. (2019). Novel long-chain neurotoxins from Bungarus candidus distinguish the two binding sites in muscle-type nicotinic acetylcholine receptors. Biochemical Journal, 476(8), 1285-1302.

7 апреля 2020 года