Лаборатория мембранных и биоэнергетических систем

В настоящее время наибольшее внимание уделяется изучению регуляции апоптоза сурвивином и его партнерами.

Сурвивин впервые был описан как белок ингибитор апоптоза, однако к настоящему моменту известно, что это многофункциональный белок, участвующий сразу в нескольких важнейших процессах в клетке. Ранее предполагалось, что все свои функции сурвивин выполняет только в виде гомодимера. Наша группа, используя мутант сурвивина, не способный к димеризации, исследовала роль мономера сурвивина в регуляции апоптоза. Нами было показано, что мономер сурвивина in vitro и in vivo способен взаимодействовать с такими белками как Smac/DIABLO и XIAP, что позволяет ему защищать клетки от каспаззависимого апоптоза, причём даже с большей эффективностью, чем сурвивин дикого типа. Кроме этого, мы показали, что неспособный к димеризации мутант сурвивина блокирует выход AIF из межмембранного пространства митохондрий и таким образом защищает клетки фибросаркомы человека HT1080 и от каспазнезависимого апоптоза. С другой стороны, наши данные свидетельствуют о том, что только сурвивин дикого типа, но не его мутант находящийся в виде мономера, способен увеличивать стабильность тубулина в клетках. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что сурвивин выполняет часть своих функций находясь в виде мономера, а часть в виде димера, и механизм регуляции равновесия мономер-димер, может может служить для «переключения» между различными функциями сурвивина.

 

Избранные публикации (показать все)

Загружаются...

Научные проекты

Загружаются...

Шахпаронов Михаил Иванович

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 51, комн. 661,662
  • Тел.: +7(495)330-65-56
  • Эл. почта: shakhparonov@gmail.com

Исследована связь структуры хроматина со сплайсингом пре-мРНК (2019-12-10)

Группой учёных из Лаборатории мембранных биоэнергетических систем ИБХ РАН совместно с коллегами из Университета Калифорнии в Лос-Анжелесе (UCLA, США) был описан молекулярный механизм, связывающий транскрипцию и сплайсинг пре-мРНК. При интенсивной экспрессии гена факторы, находящиеся на РНК полимеразе II, метилируют гистон 3 по лизину 36 (H3K36me) в области элонгации транскрипта. Согласно нашим данным, нуклеосомы с модификацией H3K36me образуют комплекс с белком EAF3, который привлекает фактор сплайсинга PRP45. Этот белок в свою очередь способствует активации каталитической функции сплайсосомы. Таким образом, на хроматине интенсивно транскрибирующихся генов постоянно присутствуют факторы-активаторы сплайсинга. Этот механизм повышает эффективность сплайсинга, а также создаёт связь между структурой хроматина и выбором белковых изоформ, кодируемых данным геном.

Публикации

  1. Leung CS, Douglass SM, Morselli M, Obusan MB, Pavlyukov MS, Pellegrini M, Johnson TL (2019). H3K36 Methylation and the Chromodomain Protein Eaf3 Are Required for Proper Cotranscriptional Spliceosome Assembly. Cell Rep 27 (13), 3760–3769.e4

Определён новый тип стволовых клеток глиобластомы (2019-12-10)

Группой учёных из Лаборатории мембранных биоэнергетических систем ИБХ РАН совместно с коллегами из Университета Алабамы в Бирмингеме (UAB, США) было показано, что в глиобластоме существует два типа стволовых опухолевых клеток, способных реинициировать опухоль. Одни из них характеризуются экспрессией поверхностного маркера CD109 и располагаются в центральной части опухоли в районе некротических зон, а вторые имеют маркер CD133 и находятся на периферии опухоли и активно внедряются в нормальный мозг пациента. При хирургическом удалении глиобластомы и последующей радиотерапии происходит превращение оставшихся CD133+/CD109- клеток в CD133-/CD109+ клетки, которые в последствии быстро воссоздают некротический центр опухоли. Нами было показано, что такое превращение регулируется транскрипционным фактором C/EBPβ, который начинает экспрессироваться уже через 6 часов после обработки клеток глиобластомы ɣ-излучением. Описанный механизм, хорошо объясняет возможные причины быстрого рецидивирования глиобластом после терапии.

Публикации

  1. Minata M, Audia A, Shi J, Lu S, Bernstock J, Pavlyukov MS, Das A, Kim SH, Shin YJ, Lee Y, Koo H, Snigdha K, Waghmare I, Guo X, Mohyeldin A, Gallego-Perez D, Wang J, Chen D, Cheng P, Mukheef F, Contreras M, Reyes JF, Vaillant B, Sulman EP, Cheng SY, Markert JM, Tannous BA, Lu X, Kango-Singh M, Lee LJ, Nam DH, Nakano I, Bhat KP (2019). Phenotypic Plasticity of Invasive Edge Glioma Stem-like Cells in Response to Ionizing Radiation. Cell Rep 26 (7), 1893–1905.e7

Определение роли белков-регуляторов сплайсинга в межклеточной коммуникации опухолевых клеток (2017-11-28)

Продемонстрирован новый механизм коммуникации опухолевых клеток, основанный на межклеточном транспорте сплайсосом. Исследуя клинические образцы от пациентов с раком яичника, а также первичные культуры клеток глиобластомы человека, мы обнаружили, что при индукции апоптоза опухолевые клетки способны секретировать во внешнюю среду разнообразные компоненты сплайсосомы, рибонуклеопротеидного комплекса, осуществляющего сплайсинг молекул РНК в эукариотических клетках. Мы показали, что на ранних стадиях апоптоза сплайсосомы перемещаются из ядра в цитоплазму, а затем экспортируются из клетки в виде мембранных везикул (экзосом). Эти везикулы захватываются соседними опухолевыми клетками, а сплайсосомные белки, содержащиеся в них, изменяют тип сплайсинга мРНК в реципиентных клетках. Всё это приводит к появлению иных изоформ белков и приобретению клеткой, поглотившей везикулы, более агрессивного и устойчивого к терапии фенотипа. В качестве одного из ключевых участников описанного выше процесса нами был определён белок RBM11, который передаётся между клетками и регулирует сплайсинг таких важных онкогенов как MDM4 и CyclinD1.