Лаборатория оксилипинов

Отдел молекулярной нейроиммунной сигнализации

Руководитель: Безуглов Владимир Виленович, д. х. н., профессор
vvbez@oxylipin.ibch.ru+7(495)330-65-92

oxylipin.ibch.ru

оксилипины; липиды; нейрохимия; клеточная биология; эндованилоиды; эндоканнабиноиды; нейродегенерация; рак; инсульт

Исследования Лаборатории направлены на выявление роли липидов как молекул, передающих информацию в системе регуляции организма. Одно из направлений - изучение сигнальных путей, которые опосредуют способность липидов усиливать пролиферацию или вызывать апоптоз, защищать клетки нервной системы от воздействия повреждающих факторов, индуцировать дифференцировку и морфогенез клеток. Липиды - важные регуляторы широкого спектра нормальных и патологических процессов в организме, поэтому поиск липидных молекул более сильного селективного действия также находится в центре внимания Лаборатории.

Основной объект исследований Лаборатории – природные оксилипины (простагландины и т.п.), природные нейролипины (конъюгаты жирных кислот с биогенными аминами, нейротрансмиттерами и аминокислотами) и их синтетические аналоги.

Ранее сотрудники Лаборатории (Безуглов и соавт., 1995) высказали предположение, что ацилированные производные эндогенных нейротрансмиттеров могут быть новым семейством биорегуляторов, сочетающих свойства нейроактивных липидов (анандамид), и классических нейротрансмиттеров (дофамин, серотонин и др.). Ацилдофамины и производные жирных кислот с различными аминокислотами затем были обнаружены в нервной и периферических тканях различных организмов, в том числе млекопитающих. Оказалось, что эти соединения обладают широким набором биологических эффектов, которые продолжают изучать в Лаборатории.

В Лаборатории были открыты новые пути метаболизма ацилдофаминов и уточнены некоторые аспекты их биосинтеза. Также сотрудники показали, что ацилдофамины обладают нейрозащитным действием и способны вызывать апоптоз онкотрансформированных клеток различного тканевого происхождения in vitro, что говорит о большом фармакологическом потенциале данных веществ. Сейчас сотрудники исследуют механизм их токсического и дифференцирующего действия на раковые клетки, а также стремятся повысить эффективность имеющихся противоопухолевых препаратов.

Для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями – важной социально-значимой проблемой –  в Лаборатории разработана  стратегия поиска новых нейропротекторов и защиты нейронов от необратимых изменений под действием стресса. Этот подход основывается на использовании потенциала природных нейроактивных липидов, пептидов и других низкомолекулярных биорегуляторов. Сотрудникам удалось показать, что некоторые модифицированные ацилдофамины являются перспективными кандидатами для лечения последствий инсульта. Кроме того, Лаборатория разрабатывает средства  направленной доставки к нейронам соединений, способных замедлить и обратить нейродегенеративный процесс.

Сотрудники Лаборатории активно используют современные методы клеточной и молекулярной биологии, тонкого органического синтеза, аналитической химии и биохимии.

Лаборатория сотрудничает с подразделениями Института, а также с Институтом молекулярной генетики РАН, Российским химико-технологическим университетом им. Д.М. Менделеева, Институтом фармакологии им. В.В. Закусова РАН, Институтом физиологически активных веществ РАН, Институтом биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Институтом биоорганической химии НАН Беларуси, Центральным университетом Раджастана (Индия), Институтом биомолекул Макса Муссерона (Франция) и др.

Лаборатория была основана в 1990 году на базе Группы простагландинов и лейкотриенов.

  • Нейроактивные липиды и их роль в нормальных и патологических процессах.
  • Механизмы восприятия и внутриклеточной передачи липидных сигналов
  • Создание новых молекулярных инструментов на основе биоэффекторных липидов, включая флуоресцентные, биотинилированные, фотореактивные соединения.
  • Разработка новых типов лекарственных препаратов, основанных на концепции информационных полифункциональных комплексных молекул.

 

  • Охарактеризованы пути биосинтеза и катаболизма N-ацилдофаминов в печени, головном и спинном мозге крысы и в гомогенате пресноводной гидры. Впервые установлены альтернативные пути метаболизма важных нейроактивных липидов – N-ацилдофаминов, включающие сульфатирование, глюкуронидирование и окисление катехольного ядра молекулы.
  • В организме пресноводных гидр Hydra attenuata и Hydra magnipapillata идентифицирован N-докозагексаеноилдофамин. Показано  морфогенетическое действие ацилдофаминов и их способность регулировать процессы регенерации у гидры.
  • Впервые показано, что нейролипины из группы N-ацилдофаминов препятствуют гибели нейронов, сохраняют их функциональные свойства в моделях нейродегенеративных процессов, уменьшают объем повреждений нервной ткани при фокальной ишемии, а также повышают выживаемость при острой гипоксии и способствуют сохранению когнитивных функций в постгипоксический период у экспериментальных животных.
  • Установлен механизм передачи сигнала при индукции апоптоза N-ацилдофаминами, идентифицированы основные белки, участвующие в этом процессе, включая цитоплазматический рецептор, внутриклеточные регуляторные белки, киназы и факторы транскрипции.
  • Обнаружена способность ацилдофаминов индуцировать дифференцировку онкотрансформированных клеток, получены новые клеточные линии с повышенной устойчивостью к ацилдофаминам.
  • Разработана тест-система для оценки гидролитической стабильности пептидов и других соединений при пероральном введении на основе фрагментов желудочно-кишечного тракта крысы.
  • Синтезирован новый класс гибридных молекул - пептолипины, сочетающих фрагменты биоактивных липидов, пептидов и биогенных аминов, которые обладают нейропротективным, вазоактивным и противовоспалительным действием.
  • Разработана принципиально новая концепция увеличения стабильности и времени фармакологического действия биотехнологических белков, основанная на образовании нековалентных нанокомплексов белок-природная полисиаловая кислота, размер которых не превышает 100 нм. Опыты на клеточных культурах и животных двух видов подтвердили пролонгацию биологической активности белков в составе нанокомплексов. Нековалентные нанокомплексы могут найти широкое применение для получения нано-форм многих белковых, пептидных и других лекарственных препаратов с улучшенными фармакологическими характеристиками.

 

Избранные публикации

  1. Shestakova K, Brito A, Mesonzhnik NV, Moskaleva NE, Kurynina KO, Grestskaya NM, Serkov IV, Lyubimov II, Bezuglov VV, Appolonova SA (2018). Rabbit plasma metabolomic analysis of Nitroproston®: a multi target natural prostaglandin based-drug. Metabolomics 14 (9),
  2. Novosadova EV, Arsenyeva EL, Manuilova ES, Khaspekov LG, Bobrov MY, Bezuglov VV, Illarioshkin SN, Grivennikov IA (2017). Neuroprotective properties of endocannabinoids N-arachidonoyl dopamine and N-docosahexaenoyl dopamine examined in neuronal precursors derived from human pluripotent stem cells. Biochemistry (Mosc) 82 (11), 1367–1372
  3. Akimov MG, Gretskaya NM, Bezuglov VV (2017). Endovanilloids as differentiation inducers for mammalian cells. 33 (0), 197–208
  4. Nikishin DA, Milošević I, Gojković M, Rakić L, Bezuglov VV, Shmukler YB (2016). Expression and functional activity of neurotransmitter system components in sea urchins' early development. Zygote 24 (2), 206–218
  5. Gholami S, Bordbar AK, Akvan N, Parastar H, Fani N, Gretskaya NM, Bezuglov VV, Haertlé T (2015). Binding assessment of two arachidonic-based synthetic derivatives of adrenalin with β-lactoglobulin: Molecular modeling and chemometrics approach. Biophys Chem 207 (0), 97–106
  6. Bezuglov VV, Akimov MG, Gretskaya NM, Surin AM, Pinelis VG, Shram SI, Vyunova TV, Shevchenko KV, Andreeva LA, Myasoedov NF (2015). The study of the neurotropic peptides role in cell responses regulation. 21 (0), 151–170
  7. Akimov MG, Gretskaya NM, Zinchenko GN, Bezuglov VV (2015). Cytotoxicity of endogenous lipids N-acyl dopamines and their possible metabolic derivatives for human cancer cell lines of different histological origin. Anticancer Res 35 (5), 2657–2661
  8. Gretskaya NM, Akimov MG, Bezuglov VV (2014). A new fluorescent analogue for the studies of anandamide transport in cell cultures. Russ. J. Bioorganic Chem. 40 (2), 228–232
  9. Bezuglov VV, Akimov MG, Serkov IV (2013). Hybrid multifunctional ibuprofen drugs: New generation and novel possibilities.  (0), 275–310
  10. Akimov MG, Bezuglov VV (2012). N-Acylated dopamines: A new life for the old dopamine.  (0), 49–80
  11. Taheri-Kafrani A, Choiset Y, Faizullin DA, Zuev YF, Bezuglov VV, Chobert JM, Bordbar AK, Haertlé T (2011). Interactions of β-lactoglobulin with serotonin and arachidonyl serotonin. Biospectroscopy 95 (12), 871–880
  12. Akimov MG, Nazimov IV, Gretskaya NM, Deigin VI, Bezuglov VV (2010). Investigation of peptide stability upon hydrolysis by of fragments of the organs of the gastrointestinal tract of rats. Russ. J. Bioorganic Chem. 36 (6), 690–695
  13. Buznikov GA, Nikitina LA, Bezuglov VV, Francisco MEY, Boysen G, Obispo-Peak IN, Peterson RE, Weiss ER, Schuel H, Temple BRS, Morrow AL, Lauder JM (2010). A putative 'pre-nervous' endocannabinoid system in early echinoderm development. Dev Neurosci 32 (1), 1–18
  14. Акимов МГ (2009). Мембраны и рак.  (0),
  15. Serkov IV, Bezuglov VV (2009). Multifunctional compounds containing organic nitrates, prototypes of hybrid medicaments. RUSS CHEM REV 78 (5), 407–429
  16. Akimov MG, Nazimov IV, Gretskaya NM, Zinchenko GN, Bezuglov VV (2009). Sulfation of N-acyl dopamines in rat tissues. Biochemistry (Mosc) 74 (6), 681–685
  17. Bezuglov VV, Gretskaya NM, Klinov DV, Bobrov MY, Shibanova ED, Akimov MG, Fomina-Ageeva EV, Zinchenko GN, Bairamashvili DI, Miroshnikov AI (2009). Nanocomplexes of recombinant proteins and polysialic acid: Preparation, characteristics, and biological activity. Russ. J. Bioorganic Chem. 35 (3), 320–325
  18. Bezuglov VV, Greskaya NM, Bobrov MY, Akimov MG, Fomina-Ageeva EV, Zinchenko GN, Bairamashvili DI, Miroshnikov AI (2009). Modification of recombinant proteins by covalent polysialation illustrated with the example of human insulin. Russ. J. Bioorganic Chem. 35 (2), 254–257
  19. Serkov IV, Bezuglov VV (2009). 1,3-Dinitrates of cyclooxygenase metabolites of endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol. Synthesis and properties. Russ. J. Bioorganic Chem. 35 (2), 225–232
  20. Buznikov GA, Nikitina LA, Seidler FJ, Slotkin TA, Bezuglov VV, Milošević I, Lazarević L, Rogač L, Ruzdijić S, Rakić LM (2008). Amyloid precursor protein 96-110 and β-amyloid 1-42 elicit developmental anomalies in sea urchin embryos and larvae that are alleviated by neurotransmitter analogs for acetylcholine, serotonin and cannabinoids. Neurotoxicol Teratol 30 (6), 503–509
  21. Buznikov GA, Nikitina LA, Bezuglov VV, Milošević I, Lazarević L, Rogač L, Ruzdijić S, Slotkin TA, Rakić LM (2008). Sea urchin embryonic development provides a model for evaluating therapies against β-amyloid toxicity. Brain Res Bull 75 (1), 94–100
  22. Bobrov MY, Lizhin AA, Andrianova EL, Gretskaya NM, Frumkina LE, Khaspekov LG, Bezuglov VV (2008). Antioxidant and neuroprotective properties of N-arachidonoyldopamine. Neurosci Lett 431 (1), 6–11
  23. Lemak MS, Bravarenko NI, Bobrov MY, Bezuglov VV, Ierusalimsky VN, Storozhuk MV, Malyshev AY, Balaban PM (2007). Cannabinoid regulation in identified synapse of terrestrial snail. Eur J Neurosci 26 (11), 3207–3214
  24. Buznikov GA, Nikitina LA, Rakić LM, Milošević I, Bezuglov VV, Lauder JM, Slotkin TA (2007). The sea urchin embryo, an invertebrate model for mammalian developmental neurotoxicity, reveals multiple neurotransmitter mechanisms for effects of chlorpyrifos: Therapeutic interventions and a comparison with the monoamine depleter, reserpine. Brain Res Bull 74 (4), 221–231
  25. Shevchenko VP, Nagaev IY, Bezuglov VV, Myasoedov NF, Susan AB (2007). Synthesis of selectively labeled fatty acids and tritium labeled acyl-CoA and CoA. J Labelled Compd 50 (56), 448–449
  26. Serkov IV, Bezuglov VV (2006). O-Nitration of prostaglandins: Synthesis of 15-O-nitrates of 11-deoxyprostaglandin E1and its methyl ester. Russ. J. Bioorganic Chem. 32 (1), 99–101
  27. Bobrov M, Gretskaya N, Payet O, Bezuglov V, Durand T, Maurin L, Tourrel F, Adjali O, Rinaldi-Carmona M, Muller A (2005). Different pharmacological profile of two closely related endocannabinoid ester analogs. Life Sci II 77 (13), 1425–1440
  28. Buznikov GA, Peterson RE, Nikitina LA, Bezuglov VV, Lauder JM (2005). The pre-nervous serotonergic system of developing sea urchin embryos and larvae: Pharmacologic and immunocytochemical evidence. Neurochem Res 30 (67), 825–837
  29. El Fangour S, Balas L, Rossi JC, Fedenyuk A, Gretskaya N, Bobrov M, Bezuglov V, Hillard CJ, Durand T (2003). Hemisynthesis and preliminary evaluation of novel endocannabinoid analogues. Bioorg Med Chem Lett 13 (12), 1977–1980
  30. Shevchenko VP, Nagaev IY, Myasoedov NF, Yudushkin IA, Gretskaya NM, Bobrov MY, Bezuglov VV (2003). Synthesis of tritium labelled arachidonic acid amide and ester derivatives with dopamine, serotonin, vanillylamine, and ethyleneglycol moieties. J Labelled Compd 46 (2), 187–193
  31. Buznikov GA, Nikitina LA, Voronezhskaya EE, Bezuglov VV, Willows AOD, Nezlin LP (2003). Localization of serotonin and its possible role in early embryos of Tritonia diomedea (Mollusca: Nudibranchia). Z Zellforsch Mikrosk Anat 311 (2), 259–266
  32. Bezuglov V, Bobrov M, Gretskaya N, Gonchar A, Zinchenko G, Melck D, Bisogno T, Di Marzo V, Kuklev D, Rossi JC, Vidal JP, Durand T (2001). Synthesis and biological evaluation of novel amides of polyunsaturated fatty acids with dopamine. Bioorg Med Chem Lett 11 (4), 447–449
  33. Buznikov GA, Nikitina LA, Bezuglov VV, Lauder JM, Padilla S, Slotkin TA (2001). An invertebrate model of the developmental neurotoxicity of insecticides: Effects of chlorpyrifos and dieldrin in sea urchin embryos and larvae. EHP Toxicogenomics 109 (7), 651–661
  34. Bezuglov VV, Andreyuk GM, Serkov IV, Kisel MA (2000). Influence of Dinitroglycerol and Nitroethyleneglycol Lipid Derivatives on Spectral Parameters of Human Hemoglobin. Biochemistry (Mosc) 65 (6), 685–689
  35. Bisogno T, Melck D, Bobrov MY, Gretskaya NM, Bezuglov VV, De Petrocellis L, Di Marzo V (2000). N-acyl-dopamines: Novel synthetic CB1cannabinoid-receptor ligands and inhibitors of anandamide inactivation with cannabimimetic activity in vitro and in vivo. Biochem J 351 (3), 817–824
  36. Bobrov MY, Shevchenko VP, Yudushkin IA, Rogov SI, Remov MN, Fomina-Ageeva EV, Gretskaya NM, Nagaev IY, Kuklev DV, Bezuglov VV (2000). Hydrolysis of Anandamide and Eicosapentaenoic Acid Ethanolamide in Mouse Splenocytes. Biochemistry (Mosc) 65 (5), 721–726
  37. Shevchenko VP, Nagaev IY, Myasoedov NF, Guy A, Durand T, Vidal A, Vidal JP, Rossi JC, Bezuglov VV (1999). Synthesis of labelled oxylipins: Leukotriene A4and 8-epi-prostaglandin F(2α). J Labelled Compd 42 (7), 663–672
  38. Kogteva GS, Bezuglov VV (1998). Unsaturated fatty acids as endogenous bioregulators. Biochemistry (Mosc) 63 (1), 4–12
  39. Bezuglov VV, Bobrov MY, Archakov AV (1998). Bioactive amides of fatty acids. Biochemistry (Mosc) 63 (1), 22–30
  40. Bisogno T, Melck D, De Petrocellis L, Bobrov MY, Gretskaya NM, Bezuglov VV, Sitachitta N, Gerwick WH, Marzo VD (1998). Arachidonoylserotonin and other novel inhibitors of fatty acid amide hydrolase. Biochem Biophys Res Commun 248 (3), 515–522
  41. Bezuglov VV, Manevich Y, Archakov AV, Bobrov MY, Kuklev DV, Petrukhina GN, Makarov VA, Buznikov GA (1997). Artificially functionalized polyenoic fatty acids as new lipid bioregulators. Russ. J. Bioorganic Chem. 23 (3), 190–198
  42. Kuklev DV, Christie WW, Durand T, Rossi JC, Vidal JP, Kasyanov SP, Akulin VN, Bezuglov VV (1997). Synthesis of keto- and hydroxydienoic compounds from linoleic acid. Chem Phys Lipids 85 (2), 125–134
  43. Bobrov MY, Archakov AV, Kogteva GS, Fomina-Ageeva EV, Zinchenko GN, Gretskaya NM, Kuklev DV, Bezuglov VV (1996). Kinetics of oxidation of ethanolamides of arachidonic (anandamide) and eicosapentaenoic acids by soybean 15-lipoxygenase. Russ. J. Bioorganic Chem. 22 (10), 705–707
  44. Kuklev DV, Christie WW, Durand T, Rossi JC, Girard JP, Kasyanov SP, Akulin VN, Bezuglov VV (1996). Synthesis of ketodienoic compounds from natural unsaturated fatty acids. 1. Linoleic acid. Russ. J. Bioorganic Chem. 22 (8), 536–540
  45. Kuklev DV, Popkov AA, Kasyanov SP, Akulin VN, Bezuglov VV (1996). Synthesis of C2-elongated polyunsaturated fatty acids. Russ. J. Bioorganic Chem. 22 (3), 192–195
  46. Garcia M, Durand T, Girard JP, Rossi JC, Serkov I, Kuklev D, Bezuglov V (1995). Total synthesis of 19(RS)-F-LTA4methyl ester. Tetrahedron Lett 36 (36), 6437–6438
  47. Bezuglov VV, Fomina-Ageeva EV, Tekieva EA, Diatlovitskaia EV (1994). Lipoxygenase oxidation of arachidonic acid in murine splenocytes and its modulation by the lactone ganglioside GM3. Biochemistry (Mosc) 59 (9), 1360–1368
  48. Gukovskaya AS, Trepakova ES, Zinchenko VP, Korystov YN, Bezuglov VV (1992). Effect of the sulfhydryl reagent thimerosal on cytosolic free Ca2+and membrane potential of thymocytes. BIOCHIM BIOPHYS ACTA 1111 (1), 65–74
  49. Kuklev DV, Aizdaicher NA, Imbs AB, Bezuglov VV, Latyshev NA (1992). All-cis-3,6,9,12,15-octadecapentaenoic acid from the unicellular alga Gymnodinium kowalevskii. Phytochemistry 31 (7), 2401–2403
  50. Bezuglov VV, Fomina-Ageeva EV, Gretskaya NM, Kryukova EV, Dyatlovitskaya EV, Bergelson LD (1991). Gangliosides modulate lipoxygenase oxidation in human lymphocytes. Biochemistry (Mosc) 56 (2), 267–272
  51. Gukovskaya AS, Arias Pulido H, Petrunyaka VV, Zinchenko VP, Bezuglov VV (1990). Lipoxygenase inhibitors suppress intracellular calcium rise induced by ionomycin in rat thymocytes. Cell Calcium 11 (8), 539–546
  52. Martynova MA, Manevich EM, Vodovozova EL, Muzya GI, Bezuglov VV, Molotkovsky Yu G, Bergelson LD (1988). Interaction of prostaglandins with human plasma low density lipoproteins. Biochemistry (Mosc) 53 (5), 721–727
  53. Manevich EM, Lakin KM, Archakov AI, Li VS, Molotkovsky JG, Bezuglov VV, Bergelson LD (1985). Influence of cholesterol and prostaglandin E1on the molecular organization of phospholipids in the erythrocyte membrane. A fluorescent polarization study with lipid-specific probes. BIOCHIM BIOPHYS ACTA 815 (3), 455–460
  54. Dyatlovitskaya EV, Somova OG, Fomina-Ageeva EV, Bergelson LD (1985). Comparative study of gangliosides from murine B- and T-lymphomas. Biochemistry (Mosc) 50 (3), 412–415
  55. Manevich EM, Muzya GI, Prokazova NV, Molotkovsky JG, Bezuglov VV, Bergelson LD (1984). Interaction of prostaglandin E1with human high density lipoproteins. FEBS Lett 173 (2), 291–294

Безуглов Владимир Виленович

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 34, комн. 523
  • Тел.: +7(495)330-65-92
  • Эл. почта: vvbez@oxylipin.ibch.ru

Новые флуоресцентные производные ацилдофаминов с сохраненной адресной частью (2017-11-27)

Синтезированы новые флуоресцентные аналоги природных ацилдофаминов, имитирующих остатки пальмитиновой и олеиновой кислот с репортерной группой BODIPY на дистальном конце молекулы. Продемонстрировано специфичное накопление этих веществ в клетках феохромоцитомы крысы PC12 и измерены параметры этого процесса. Скорость накопления олеинового аналога оказалась в три раза выше по сравнению с пальмитиновым аналогом. Данные вещества могут быть использованы для изучения транспорта ацилдофаминов в различных клетках человека и животных.

Модифицированные пептиды на основе проглипрола с повышенной эффективностью (2016-03-29)

Впервые синтезированы гибридные соединения на основе проглипрола (PGP), несущие остаток докозагексаеновой кислоты (DHA) и (или) дофамина, которые обладают улучшенной нейрозащитной и противовоспалительной активностью и могут служить прототипом новых лекарственных препаратов.