Отдел молекулярной нейроиммунной сигнализации

Отдел организован в 2009 г. и возглавляется чл.-корр. РАН профессором В. И. Цетлиным. Основными задачами отдела являются исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе нейросигнализации, а также развитие и совершенствование методов исследования процессов нейросигнализации. В основе работы отдела лежит тесное взаимодействие Лаборатории лиганд-рецепторных взаимодействий и Лаборатории молекулярной токсинологии, владеющих взаимодополняемыми современными методами структурной нейробиологии.

Исследования отдела в основном сконцентрированы на механизме взаимодействия конкурентных антагонистов α-конотоксинов и α-нейротоксинов с никотиновым холинорецептором. С использованием различных подходов (в частности широко применялись фотоактивируемые производные токсинов) установлены основные структурные особенности участков связывания агонистов/конкурентных антагонистов холинорецептора мышечного типа.

Конотоксины и нейротоксины змей по-прежнему используются в качестве инструментов исследования, однако набор изучаемых рецепторов значительно расширился и включает, в частности, ацетилхолин-связывающие белки и некоторые Cys-петельные рецепторы. Работы проводятся в тесном сотрудничестве с зарубежными коллегами (профессора Smit (Амстердам), Betz (Франкфурт-на-Майне) и др.). В частности, в сотрудничестве с коллегами из Амстердама была впервые установлена кристаллическая структура ацетилхолин-связывающего белка в комплексе конотоксином (Nature Str.&Mol.Biol. 12, 582—588 (2005)).

Кристаллическая структура α-конотоксина PnIA[A10L, D14K] в комплексе с ацетилхолин-связывающим белком A.californica. Celie P.H.N., Kasheverov I.E., et al., 2005.

Все публикации (показать избранные)

Цетлин Виктор Ионович

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 33, комн. 237
  • Тел.: +7(495)335-57-33
  • Эл. почта: vits@ibch.ru

Включение в наноматериалы усиливает биологическую активность компонентов животных ядов

Лаборатория молекулярной токсинологии

Ранее была продемонстрирована сильная антикоагулянтная активность дипептида IleTrp (IW) и аденозина (Ado), обнаруженных в яде скорпиона. Результаты дальнейшего исследования показали, что включение этих соединений в наноматериалы существенно усиливает их антикоагулянтную активность. Ado и IW были включены в термочувствительный наногель, состоящий из гепарина, к которому ковалентно присоединен полимер плюроник P123. Биологическую активность определяли путем измерения времени кровотечения из хвоста мыши in vivo и обнаружили, что инкапсуляция Ado и IW в наноматериал значительно усиливает их действие, что приводит к увеличению времени кровотечения. Таким образом, включение низкомолекулярных антикоагулянтов Ado и IW в наноматериалы можно рассматривать как способ повышения их биологической активности.

Публикации

  1. Nguyen TD, Nguyen TN, Nguyen TTT, Ivanov IA, Nguyen KC, Tran QN, Hoang AN, Utkin YN (2019). Nanoencapsulation Enhances Anticoagulant Activity of Adenosine and Dipeptide IleTrp. Nanomaterials (Basel) 9 (9),
  2. Nguyen TD, Nguyen TN, Nguyen KC, Tran QN, Hoang AN, Egorova NS, Starkov VG, Tsetlin VI, Utkin YN (2019). Encapsulation of Neurotoxins, Blockers of Nicotinic Acetylcholine Receptors, in Nanomaterials Based on Sulfated Polysaccharides. Dokl Biochem Biophys 487 (1), 251–255

Направленная доставка лекарств к дофаминергическим нейронам с помощью функционализированного ингибитора дофаминового транспортёра GBR12909: проверка концепции

Лаборатория оксилипинов

Создана конструкция, способная избирательно доставлять активные молекулы к дофаминергическим нейронам. Актуальность создания подобных лекарственных препаратов объясняется необходимостью защитить дофаминергические нейроны, которые прогрессивно погибают при болезни Паркинсона.  В качества адресной части создаваемой конструкции прототипа лекарственного препарата выбран ингибитор дофаминового транспортёра (DAT) GBR12909, который отличается от других известных ингибиторов высокими селективностью и аффинностью к DAT. Для проверки применимости данной конструкции для направленной доставки фармакологически активных веществ в дофаминергические нейроны синтезирован флуоресцентный аналог функционализированного GBR12909 с BODIPY-FL-флуорофором. Экспериментами на клетках, содержащих активный DAT, показано, что флуоресцентный аналог проникает в клетки феохромоцитомы PC12 и дофаминергические нейроны мозга крысы посредством селективного транспорта с помощью DAT. Таким образом, установлено, что флуоресцентный аналог GB12909 является лигандом дофаминового транспортёра и система DAT может быть использована для направленной доставки активных соединений к дофаминергическим нейронам.

Лаврова А.В., Грецкая Н.М., Акимов М.Г., Безуглов В.В. Новый флуоресцентный аналог ингибитора обратного захвата дофамина GBR12909 // Биоорганическая химия. —2019. — Т. 45. — № 5. — С.  545–554.

Предложен и синтезирован новый класс ингибиторов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Лаборатория молекулярной токсинологии,  Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий

На основании  собственных и литературных данных, показывающих, что положительно заряженные аминокислотные остатки играют важную роль в активности α-конотоксинов, синтезирована серия пептидов, построенных исключительно из остатков  аргинина (R) и показано, что олигоаргинины  (R=6-18) являются ингибиторами различных подтипов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР), при этом R8  имеет  выраженную селективность к нейрональным α9/ α10, а R16 имеет наибольшее сродство к α7 нАХР. Ингибирующая активность установлена и у ряда положительно заряженных полимеров, которые, наряду с олигоаргининами используются для внутриклеточной доставки потенциальных лекарственных соединений, что должно учитываться в качестве возможных положительных и отрицательных эффектов.

Публикации

  1. Lebedev D, Kryukova E, Ivanov I, Egorova N, Timofeev N, Spirova E, Tufanova E, Siniavin A, Kudryavtsev D, Kasheverov I, Zouridakis M, Katsarava R, Zavradashvili N, Iagorshvili I, Tzartos S, Tsetlin V (2019). Oligoarginine Peptides, a New Family of nAChR Inhibitors. Mol Pharmacol 96 (5), 664–673

Первый трехпетельный змеиный нейротоксин, различающий по аффинности и кинетике взаимодействия два участка связывания в мышечном никотиновом рецепторе

Лаборатория молекулярной токсинологии,  Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий

Из яда крайта Bungarus candidus выделен и охарактеризован новый трехпетельный α-нейротоксин - αδ-бунгаротоксин, отличающийся от хорошо известного блокатора мышечных, α7 и α9α10 нейрональных подтипов никотиновых рецепторов α-бунгаротоксина 11 заменами из 74 аминокислотных остатков. Новый токсин также эффективно взаимодействовал с α7 рецептором с наномолярным сродством, но при этом продемонстрировал уникальное для трехпетельных токсинов различие в сродстве к двум разным участкам связывания на мышечном рецепторе (аффинность к α-δ сайту выше чем к α-γ сайту в 20 раз). Кроме того, новый токсин показал быструю кинетику ухода с одного из участков в отличие от необратимого связывания α-бунгаротоксина. Таким образом, открыт новый инструмент исследования мышечных никотиновых рецепторов с уникальным набором свойств.

Публикации

  1. Utkin YN, Kuch U, Kasheverov IE, Lebedev DS, Cederlund E, Molles BE, Polyak IL, Ivanov IA, Prokopev NA, Ziganshin RH, Jornvall H, Alvelius G, Chanhome L, Warrell DA, Mebs D, Bergman T, Tsetlin VI (2019). Novel Long-chain Neurotoxins from Distinguish the Two Binding Sites in Muscle-type Nicotinic Acetylcholine Receptors. Biochem J 476 (8), 1285–1302

Впервые обнаружена молекулярная мишень действия орфанного нейропептида млекопитающих – ноцистатина, связанная с процессами болевой чувствительности.

Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий,  Лаборатория нейрорецепторов и нейрорегуляторов

Ноцистатин - эндогенный нейропептид, вырабатываемый нейронами в центральной и периферической нервной системе - до настоящего времени относился к классу сиротских белков, для которых не была явно определена молекулярная мишень действия. В лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов ИБХ РАН в экспериментах in vitro было показано, что ноцистатин возбуждает мембранные ионные каналы ASIC в нейронах центральной и периферической нервной системы, при этом возникающий ионный ток сопоставим по основным параметрам с тем, который возникает при закислении внеклеточной среды. Пептид способен активировать все подтипы кислото-чувствительных каналов, и его действие является концентрационно зависимым. Антагонисты ASIC ингибируют вызываемый аппликацией ноцистатина ток. Более того, активированные ноцистатином каналы десенсетизируются и теряют способность в дальнейшем реагировать на кислоту, поэтому в низкой дозе пептид ингибирует (подавляет), а в высокой – стимулирует работу каналов ASIC. Этим объясняется его двойственное действие на болевую чувствительность, где он выступает и как генератор болевых сигналов и как тормозящий агент одновременно. Ни один известный ранее лиганд ионных каналов ASIC не имеет подобных свойств.

Таким образом, обнаружен новый лиганд ионных каналов ASIC, физиологическая значимость которого в жизнедеятельности животных и человека ранее никак не ассоциировалась с регулированием работы этого рецептора. Поскольку каналы ASIC, прежде всего, участвуют в возникновении чувства боли, это открытие может послужить для разработки принципиально новых обезболивающих и противовоспалительных лекарств. Помимо этого, каналы ASIC участвуют в процессах, связанных с обучением, памятью и нейропластичностью, что позволяет предположить возможную вовлеченность ноцистатина в процессы регулирования высшей нервной деятельности и нейродегенерации. В этом аспекте изучение таких процессов с измерением и регулированием уровня эндогенного нейропептида – перспективная задача фундаментальных исследований.

Статья с результатами первых экспериментов опубликована в журнале Biomolecules.

Впервые определены структуры трех ключевых низкомолекулярных компонентов биолюминесцентной системы морских полихет Odontosyllis undecimdonta: люциферина, оксилюциферина (Green), а также продукта неспецифического окисления люциферина (Pink) кислородом. Установлено, что эти соединения имеют крайне необычный гетероциклический скелет, содержащий три атома серы с различными степенями окисления. Предложены химические механизмы ферментативного (люминесцентного) и неферментативного оксиления люциферина Odontosyllis. Более того, выявлено, что оксилюциферин Odontosyllis является единственным из известных для морских люминесцентных организмов первичным эмиттером зеленого света.

Публикации

  1. Kotlobay AA, Dubinnyi MA, Purtov KV, Guglya EB, Rodionova NS, Petushkov VN, Bolt YV, Kublitski VS, Kaskova ZM, Ziganshin RH, Nelyubina YV, Dorovatovskii PV, Eliseev IE, Branchini BR, Bourenkov G, Ivanov IA, Oba Y, Yampolsky IV, Tsarkova AS (2019). Bioluminescence chemistry of fireworm Odontosyllis. Proc Natl Acad Sci U S A 116 (38), 18911–18916

Первые рекомбинантные трехпетельные токсины гадюк – антагонисты никотиновых холинорецепторов мышечного и нейронного типа

Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий,  Лаборатория молекулярной диагностики,  Отдел «Учебно-научный центр»,  Лаборатория молекулярной токсинологии

Одним из основных компонентов ядов змей семейства Elapidae являются трехпетельные токсины, которые обладают различными видами биологической активности, включая ингибирование синаптической передачи за счет блокирования холинорецепторов никотинового типа. Трехпетельные токсины до сих пор не обнаружены в ядах змей семейства Viperidae, хотя кодирующие их мРНК найдены в ядовитых железах змей этого семейства. Нами впервые проведена экспрессия в клетках E. coli генов двух трехпетельных токсинов TFT-AF и TFT-VN, последовательности которых установлены на основании последовательностей кДНК из ядовитых желез гадюк Azemiops feae и Vipera nikolskii, соответственно. Исследование биологической активности полученных токсинов проведено с помощью методов электрофизиологии, кальциевого имиджинга и радиолигандного анализа. Нами впервые показано, что трехпетельные токсины гадюк являются антагонистами никотиновых холинорецепторов как нейронного, так и мышечного типа.

Характеристика сайтов связывания "анальгетических" конотоксинов на никотиновом рецепторе и его моделях

Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий

Синтезирована линейка Cys-Cys изомеров «анальгетических» конотоксинов RgIA и GeXIVA, действующих через орто- или аллостерический сайты связывания α9/α10 никотинового холинорецептора, соответственно. Изучение их методом прямого или конкурентного радиолигандного анализа на водорастворимых моделях этого рецептора – ацетилхолин-связывающем белке и рекомбинантном внеклеточном домене α9 субъединицы рецептора, показало, что они эффективно с микромолярным сродством взаимодействуют только с ортостерическим сайтом связывания этих моделей.

Дизайн антимикробного пептида с пониженной гемолитической активностью на основе комбинирования фрагментов (мотивов) пептидов из яда пауков. С помощью молекулярной динамики в крупнозернистом приближении оценена глубина проникновения природных пептидов (Ltc1, Oxt 4a) из яда паука в мембрану эритроцитов. Искусственный пептид  (P5) сформирован из фрагментов, не проникающих глубоко в такую мембрану (в круге - см. Рис.), или пептида, глубоко проникающего, и, следовательно, гемолитически активного, но с пониженной за счет аминокислотной замены L/K степенью гидрофобности (в эллипсе).

Открыто подавление роста карциномы Эрлиха факторами яда кобры

Лаборатория молекулярной токсинологии

При исследовании влияния компонентов яда кобры на привитую мышам карциному Эрлиха впервые установлено, что фактор роста нервов (NGF) яда кобры и фактор яда кобры (CVF) подавляют рост опухоли. При этом противоопухолевое действие NGF зависит от статуса иммунной системы и пропадает при истощении системы комплемента; нарушение воспалительного ответа также отменяет противоопухолевый эффект NGF.

Публикации

  1. Osipov AV, Terpinskaya TI, Kuznetsova TE, Ryzhkovskaya EL, Lukashevich VS, Rudnichenko JA, Ulashchyk VS, Starkov VG, Utkin YN (2017). Cobra venom factor and ketoprofen abolish the antitumor effect of nerve growth factor from cobra venom. Toxins (Basel) 9 (9),
  2. Terpinskaya TI, Ulashchik VS, Osipov AV, Tsetlin VI, Utkin YN (2016). Suppression of Ehrlich carcinoma growth by cobra venom factor. Dokl Biol Sci 470 (1), 240–243
  3. Osipov AV, Terpinskaya TI, Kryukova EV, Ulaschik VS, Paulovets LV, Petrova EA, Blagun EV, Starkov VG, Utkin YN (2014). Nerve growth factor from cobra venom inhibits the growth of Ehrlich tumor in mice. Toxins (Basel) 6 (3), 784–795

Разработка новой методики на основе кальциевого имиджинга и функциональная характеристика с ее помощью α7/α9 мутантов нАХР.

Лаборатория молекулярной токсинологии,  Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий

На основании метода кальциевого имиджинга была разработана новая методика, позволяющая достаточно эффективно экспрессировать в клеточных линиях функционально активные «трудные» подтипы никотиновых рецепторов (нАХР). Методика включает  в себя коэкспресиию с соответствующим подтипом рецептора шаперона и флуоресцентного кальциевого сенсора Case12.  Данная методика позволила получить 6 мутантных форм α7 нАХР с выбранными одиночными заменами аминокислотных остатков из α9 подтипа нАХР. Все полученные мутанты вместе с исходными рецепторами были проанализированы на сродство к ацетилхолину и эпибатидину с помощью разработанной методики. Это позволило выявить две ключевые мутации - L119D и F187S, определяющие селективность к указанным лигандам этих подтипов нАХР. Компьютерное моделирование показало существенное изменение расположение молекул лигандов в участках связывания именно этих двух мутантных форм рецептора, объясняя полученные данные.   

Публикации

  1. Shelukhina I, Spirova E, Kudryavtsev D, Ojomoko L, Werner M, Methfessel C, Hollmann M, Tsetlin V (2017). Calcium imaging with genetically encoded sensor Case12: Facile analysis of α7/α9 nAChR mutants. PLoS One 12 (8), e0181936

Новые флуоресцентные производные ацилдофаминов с сохраненной адресной частью

Лаборатория оксилипинов

Синтезированы новые флуоресцентные аналоги природных ацилдофаминов, имитирующих остатки пальмитиновой и олеиновой кислот с репортерной группой BODIPY на дистальном конце молекулы. Продемонстрировано специфичное накопление этих веществ в клетках феохромоцитомы крысы PC12 и измерены параметры этого процесса. Скорость накопления олеинового аналога оказалась в три раза выше по сравнению с пальмитиновым аналогом. Данные вещества могут быть использованы для изучения транспорта ацилдофаминов в различных клетках человека и животных.

Cинтезирован SLURP-1 (81 аминокислотный остаток, 5 дисульфидов), идентичный по аминокислотной последовательности эндогенному белку человека, отличающийся от всех известных рекомбинантных белков по

Лаборатория молекулярной токсинологии,  Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий

Синтезирован  SLURP-1 (81 аминокислотный остаток, 5 дисульфидов), идентичный по аминокислотной последовательности эндогенному токсино-подобному белку человека. По данным 1Н-ЯМР он имеет ту же структуру, что и рекомбинантный rSLURP-1, несущий дополнительный N-концевой Met0, несколько отличается по молекулярной динамике и существенно по биологической активности в отношении различных подтипов никотиновых рецепторов. То есть необходимо максимальное приближение к структуре природного белка для установления механизмов его эндогенной активности и выбора последующих медицинских применений.

Публикации

  1. Durek T, Shelukhina IV, Tae HS, Thongyoo P, Spirova EN, Kudryavtsev DS, Kasheverov IE, Faure G, Corringer PJ, Craik DJ, Adams DJ, Tsetlin VI (2018). Interaction of Synthetic Human SLURP-1 with the Nicotinic Acetylcholine Receptors. Sci Rep 7 (1), 16606

Открыты первые пептидные лиганды, потенцирующие ответ TRPA1 рецепторов на агонисты, проявляющие обезболивающий и противовоспалительный эффекты.

Лаборатория биомолекулярной ЯМР-спектроскопии,  Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий,  Лаборатория нейрорецепторов и нейрорегуляторов

Из морских анемон видов Metridium senile и Urticina eques выделены и охарактеризованы анальгетические пептиды Мs9а-1 и Ueq 12-1. Пептид Мs9а-1 содержит 35 аминокислотных остатков, а его пространственная структура стабилизирована двумя дисульфидными мостиками подобно ранее описанным  пептидам из морских анемон. Ueq 12-1 состоит из 45 аминокислотных остатков, включая 10 остатков цистеина с необычным распределением, образующих 5 дисульфидных связей, и является уникальным среди многообразия известных пептидов морских анемон. Являясь по сути принципиально новой обнаруженной пространственной структурой, пространственная укладка части полипептидной цепи молекулы Ueq 12-1 похожа на альфа дефензины млекопитающих. Возможно, именно поэтому пептид также обладает слабым антимикробным действием на грамм-положительные бактерии. Структурно непохожие друг не друга пептиды Мs9а-1 и Ueq 12-1 имеют схожий механизм действия и одну биологическую мишень. В тестах in vitro на ооцитах лягушки Xenopus laevis и клетках млекопитающих, экспрессирующих рецептор TRPA1, оба пептида усиливали действие прямых агонистов, таких как AITC и диклофенак. В тестах in vivo на мышах введение пептидов внутривенно давало значительный анальгетический и противовоспалительный эффект, при этом сами пептиды при введении не вызывали ни болевых ощущений ни тепловую гиперчувствительность. Обнаруженные эффекты пептидов связаны с тем, что при взаимодействии с TRPA1 пептиды делают рецептор более восприимчивым к распознаванию своих агонистов (потенцирующее действие), таким образом, при появлении эндогенных раздражителей, таких как, например, медиаторы воспаления, происходит десенситизация TRPA1-экспрессирующих нейронов. Способность этих веществ избирательно усиливать активность белка TRPA1 открывает новые возможности фундаментальных исследований и служит основой создания лекарств от боли и воспаления.

Структурно-динамическая модель взаимодействия цитотоксина S-типа с мицеллами детергентов и липидными мембранами: спектроскопия ЯМР высокого разрешения и молекулярная динамика.

Лаборатория биомолекулярной ЯМР-спектроскопии,  Лаборатория молекулярной токсинологии,  Лаборатория моделирования биомолекулярных систем

Расшифровка пространственной структуры мембранных пептидов и белков методами спектроскопии ЯМР высокого разрешения предполагает использование сред, моделирующих мембранное окружение. Чаще всего в экспериментах используют мицеллы детергентов. Однако неясно, как перенести результаты таких исследований на липидный бислой. В настоящей работе предложен ответ на этот вопрос для бета-структурного белка, цитотоксина 1 S-типа, выделенного из яда кобры N. oxiana. Пространственная структура белка получена методом спектроскопии ЯМР в водном растворе и в мицеллах додецилфосфохолина (ДФХ). Методами молекулярной динамики (МД) в полноатомном и «крупнозернистом» (coarse-grained) приближениях исследовали встраивание белка в мицеллы ДФХ (Рисунок, левая панель) и в липидный бислой пальмитоилолеоилфосфатидилхолина (Рисунок, правая панель). Показано, что встраивание токсина как в мицеллы, так и в мембраны сопровождается адаптацией молекулы белка к гидрофобно/ гидрофильной среде и конформационной перестройкой в районе окончания петли-II (Рисунок, левая панель). При этом в мицелле реализуется только одно связанное состояние молекулы токсина – окончаниями всех трёх петель молекулы. В бислое наблюдается усреднение между тремя модами связывания – окончаниями первой петли; окончаниями петель I и II; окончаниями всех трёх петель (Рисунок, правая панель, сверху-вниз).

Новые флуоресцентные зонды для исследования строения и функций мембран

Лаборатория молекулярной токсинологии,  Лаборатория химии липидов

С помощью антрилвинил-периленоильной FRET-пары (FRET - Förster resonance energy transfer) фосфолипидных зондов показано, что на поверхности церамид-1-фосфат-переносящего белка существуют регуляторные центры взаимодействий с головными группами фосфоглицеридов в липидной мембране, в отличие от других представителей суперсемейства гликолипид-переносящих белков, специфичных к гликолипидам [1]. С помощью новой BODIPY FRET-пары фосфатидилхолиновых зондов показано, что действие гетеродимерных фосфолипаз А2 из яда гадюки Никольского на отрицательно заряженные липидные бислои приводит к агрегации и стэкингу мембран; это может являться одним из механизмов биологической активности фосфолиазы А2 [2]. Методом FRET между BODIPY-ганглиозидными зондами в сочетании с симуляцией Монте-Карло показано, что в модельных мембранах, имитирующих плазмалемму, образуются сфингомиелин-холестериновые 10-нм-домены (рафты) с жидкокристаллической неупорядоченной фазой [3].

Публикации

  1. Alekseeva AS, Tretiakova DS, Chernikov VP, Utkin YN, Molotkovsky JG, Vodovozova EL, Boldyrev IA (2017). Heterodimeric V. nikolskii phospholipases A2 induce aggregation of the lipid bilayer. Toxicon 133, 169–179
  2. Zhai X, Gao YG, Mishra SK, Simanshu DK, Boldyrev IA, Benson LM, Bergen HR, Malinina L, Mundy J, Molotkovsky JG, Patel DJ, Brown RE (2017). Phosphatidylserine stimulates ceramide 1-phosphate (C1P) intermembrane transfer by C1P transfer proteins. J Biol Chem 292 (6), 2531–2541
  3. Koukalová A, Amaro M, Aydogan G, Gröbner G, Williamson PTF, Mikhalyov I, Hof M, Šachl R (2017). Lipid Driven Nanodomains in Giant Lipid Vesicles are Fluid and Disordered. Sci Rep 7 (1), 5460

Проведен первый количественный протеомный анализ ядов змей двух различных семейств: гадюковых из рода Vipera (настоящие гадюки), обитающих на территории России, и аспидовых из рода Bungarus ( крайты), обитающих на территории Вьетнама.

Лаборатория молекулярной токсинологии

Проведен первый количественный протеомный анализ ядов змей двух различных семейств: гадюковых из рода Vipera (настоящие гадюки), обитающих на территории России, и аспидовых из рода Bungarus ( крайты), обитающих на территории Вьетнама. При этом установлено, что яды разных видов змей сильно различаются по составу, а основными компонентами ядов гадюк являются фосфолипазы А2, содержание которых варьирует от 24 до 65%. Наибольшее количество фосфолипаз А2 (65%) содержится в яде гадюки Никольского. Очень большие различия в составе ядов обнаружены между двумя видами крайтов. Так, в яде многополосного крайта Bungarus multicinctus представлены в основном нейротоксины, составляющие более 70% яда. В то время как в состав яда ленточного крайта Bungarus fasciatus входят в основном фосфолипазы А2, составляющие более 70% яда. Выявленные различия следует учитывать при лечении укусов разными видами змей.

Модифицированные пептиды на основе проглипрола с повышенной эффективностью

Лаборатория оксилипинов

Впервые синтезированы гибридные соединения на основе проглипрола (PGP), несущие остаток докозагексаеновой кислоты (DHA) и (или) дофамина, которые обладают улучшенной нейрозащитной и противовоспалительной активностью и могут служить прототипом новых лекарственных препаратов.

Открыто взаимодействие нейротоксинов змей и альфа-конотоксина с ионотропными рецепторами гамма-аминомасляной кислоты

Лаборатория молекулярной токсинологии

Впервые установлено, что нейротоксины ядов змей и альфа-конотоксин ингибируют токи, индуцируемые гамма-аминомасляной кислотой в GABA(A) рецепторах, гетерологически экспрессированных в ооцитах Xenopus. Степень ингибирования зависит как от природы нейротоксина, так и от субъединичного состава рецептора. При этом наибольшей ингибирующей активностью обладает a-кобратоксин Naja kaouthia. Ингибирование имеет смешанный конкурентный и неконкурентный характер. Центральная полипептидная петля a-кобратоксина играет главную роль во взаимодействии токсина с GABA(A) рецептором.