Лаборатория молекулярной онкологии была создана в апреле 2018 года по инициативе академиков А.Г. Габибова и О.А. Донцовой с целью направленного изучения молекулярных механизмов, определяющих пролиферативный потенциал клеток опухоли и их взаимодействия с микроокружением, в особенности, с клетками иммунной системы. Создание лаборатории позволяет дополнить проводимые в Институте исследования за счет привлечения сотрудников с уникальным опытом работы со сложными биологическими объектами и использования таких современных методов, как технология редактирования генома CRISPR/Cas9 на уровне целого организма.

Интерес к взаимодействиям опухоли с клетками иммунитета не случаен, поскольку в настоящее время наблюдается взрывной интерес к исследованиям факторов, с помощью которых опухоль манипулирует иммунным ответом, защищаясь от уничтожения. Блокировка этих взаимодействий с помощью таргетных препаратов позволяет стимулировать иммунный ответ к опухолям и добиваться полного или частичного излечения пациентов, которым не помогают традиционные химио- и радиотерапевтические подходы лечения.

В спектр научных интересов лаборатории входит исследование влияния клеток опухоли на Т-клетки, в частности, на популяцию регуляторных Т-клеток (Трег), которые в норме защищают от развития спонтанных аутоиммунных патологий.  Установлено, что опухоли используют иммуносупрессорный потенциал Трег для защиты от цитотоксических лимфоцитов.

Ещё одна область интересов лаборатории связана с регуляцией пролиферативной активности Т-клеток и клеток опухоли путем контроля длины теломерных повторов за счет активации теломеразы – рибонуклеопротеидного комплекса, отвечающего за удлинение теломерных повторов ДНК на концах эукариотических хромосом. В норме активность теломеразы в соматических клетках отсутствует, а реактивация теломеразной активности неразрывно связана с гиперпролиферацией и малигнизацией тканей. Поэтому теломеразу и факторы, которые участвуют в контроле её активности, можно рассматривать как перспективные мишени для противоопухолевой терапии.

В лаборатории ведутся исследования по нескольким ключевым направлениям:

1. Под руководством Ю.П. Рубцова идут исследования функционирования специализированной популяции регуляторных Т-лимфоцитов (Трег), которые были открыты в лаборатории А. Руденского в США. Эта необычная популяция Т-клеток в ответ на стимуляцию антигеном Т-клеточного рецептора не секретирует про-воспалительные цитокины, а наоборот, продуцирует иммуносупрессорные факторы, в т.ч. цитокины, а также использует механизмы химического уничтожения и подавления активации других клеток иммунной системы путем снижения презентации антигенов антиген-презентирующими клетками и конкуренции с обычными Т-клетками за интерлейкин-2. За развитие и поддержание функций Трег отвечает фактор транскрипции Foxp3, инактивирующие мутации в гене которого, приводят к летальному системному аутоиммунному лимфопролиферативному заболеванию, называемому синдром IPEX. Инактивация Foxp3 у мышей с момента рождения или во взрослом состоянии приводит к их быстрой гибели за счет массированной лимфопролиферации и цитокинового «шторма». Показано, что нарушения функций Трег связаны с развитием серьезных аутоиммунных патологий человека, например, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, болезни Крона и других. Кроме того, регуляторные Т-клетки регулируют иммунный ответ к опухолям, препятствуя уничтожению клеток опухоли. Это определяет важность исследования молекулярных механизмов взаимодействия Трег с опухолью. Ю.П. Рубцов установил, что популяция дифференцированных Трег чрезвычайно стабильна , а также, что продукция IL-10 Трег отвечает за контороль индукции спонтанного воспаления в тканях и органах, которые контактируют с внешней средой или микроорганизмами-комменсалами (кожа, легкие, кишечник). Ю.П. Рубцов сотрудничает с А. Руденским в рамках проектов по исследованию молекулярной программы, которой управляет Foxp3 в составе транскрипционных комплексов. 
   В настоящий момент запланировано проведение исследования по влиянию факторов, которые выделяют клетки глиобластом при апоптозе в составе внеклеточных везикул, на фенотип и функцию опухолевых лимфоцитов, в частности Трег.
2. Под руководством О.А. Донцовой проводятся исследования теломеразы – важнейшего фермента, контролирующего пролиферацию клеток и поддерживающего длину теломерных повторов в самообновляющихся клетках организма. Укорочение теломер до определенного предела определяет остановку деления клеток, защищая от гиперпролиферации и связанной с ней раковой трансформации клеток. Реактивацию теломеразы выявляют в раковых клетках, причем уровень синтеза в клетке компонентов теломеразы (особенно теломеразной РНК) прямо коррелирует с агрессивностью опухоли. В лаборатории накоплен богатый опыт выделения, идентификации и количественного определения компонентов теломеразы человека, измерения теломеразной активности. Это позволяет успешно исследовать молекулярные детали функционирования теломеразы и её участия в контроле клеточного деления и трансформации клеток.
3. Реактивация теломеразы также необходима для пролиферации Т-клеток при их стимуляции антигеном. При многократной (хронической) антигенной стимуляции Т-клеток происходит необратимое снижение теломеразной активности и подавление функций эффекторных Т-клеток. Этот факт, по-видимому, объясняет возрастное ослабление иммунитета к вирусным инфекциям, истощение функций Т-лимфоцитов при хроническом воспалении и иммунном ответе на опухоли. Поэтому изучение молекулярных механизмов регуляции теломеразной активности в Т-клетках, в том числе в регуляторных Т-клетках при антигенной стимуляции, является актуальной научной проблемой, которой занимается коллектив лаборатории.

Научные проекты

Загрузка...

Донцова Ольга Анатольевна

Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте