Лаборатория моделирования биомолекулярных систем

Отдел структурной биологии

Руководитель: Ефремов Роман Гербертович

http://model.nmr.ru

Молекулярное моделирование, метод молекулярного гидрофобного потенциала, мембранные и мембрано-активные белки и пептиды, структурная организация биологических мембран, молекулярный дизайн, докинг, молекулярная динамика, вычислительный эксперимент, структурная протеомика, технологии in silico, биоинформатика, трансмембранные альфа-спиральные димеры

Сотрудники лаборатории занимаются компьютерным моделированием основных «молекул жизни» и надмолекулярных систем: белков, нуклеиновых кислот и биомембран. Особый акцент делается именно на мембраны и на «населяющие» их белковые молекулы — рецепторы, ионные каналы и пр. Основной «прицел» исследований — установить, как организованы и как функционируют эти молекулы на уровне отдельных атомов, ведь такое знание позволяет не только объяснять, как устроена жизнь, но и осуществлять рациональное конструирование принципиально новых соединений, таких как биологически активные вещества или лекарства.

Компьютерный (или in silico – «в кремнии») эксперимент, в отличие от других методов анализа молекул, не требует создания реальных образцов белковых кристаллов или изотопно-меченых белков. Всю работу сотрудники ведут на многопроцессорных компьютерах, а также обращаются к вычислительным ресурсам Межведомственного суперкомпьютерного центра РАН и других центров коллективного пользования.

На компьютерах создают и изучают модели мембранных и мембрано-активных белков и пептидов, а также их взаимодействия между собой и с лигандами. Исследования этих моделей позволили определить особенности химического строения мембран архей (эти организмы могут использоваться людьми в экологической химии и фармакологии), а также создать на основе природных биологически активных пептидов прототипы новых лекарственных препаратов (например, аналоги латарцинов — антимикробных пептидов, не обладающих гемолитическими свойствами).

Моделирование пространственной структуры рецепторов – отдельное направление работы лаборатории. Особое внимание привлекают GPCR-рецепторы и рецепторные тирозинкиназы, поскольку они являются мишенью действия многочисленных лекарственных веществ, и их потенциал как фармакологических мишеней лишь начинает разрабатываться.

В своей работе исследователи применяют разные алгоритмы молекулярного моделирования: сопоставительное моделирование (на основе структуры белка-«родственника»), молекулярный докинг (для рассмотрения механизмов взаимодействия молекул между собой), молекулярную динамику и др. Чтобы оптимизировать компьютерные модели мембранных белков, сотрудники установили статистические закономерности упаковки мембранных белков.

В лаборатории создан банк динамических моделей липидных бислоев различного состава, в том числе, двухкомпонентных мембран, включающих отрицательно заряженные липиды. Такие структуры позволяют имитировать мембраны бактерий и изучать влияние разных веществ на них, чтобы узнать, какие вещества могут обладать антимикробной активностью и быть полезными в медицине, например, при создании антибиотиков.

Лаборатория активно сотрудничает как с другими подразделениями Института (например, отделами Молекулярных основ нейросигнализации и Молекулярной нейробиологии), так и с другими лабораториями в России и за рубежом.

Лаборатория была образована в 2007 году из группы молекулярного моделирования в составе лаборатории (ныне — отдела) структурной биологии.

Сейчас лаборатория моделирования биомолекулярных систем, равно как и метод компьютерного эксперимента, делает первые шаги в совершенствовании путей изучения важнейших мезоскопических систем и процессов, протекающих внутри клетки. Метод уже гармонично дополняет лабораторные эксперименты, а в будущем, возможно, сыграет решающую роль в лечении и даже предотвращении болезней.

Научно-популярная статья о работе Лаборатории: «Компьютерные игры в молекулярную биофизику биологических мембран».

Лаборатория занимается молекулярным моделированием пространственной структуры и динамики биомолекул. Основной областью специализации является изучение структуры и функций мембранных и мембрано-активных белков и пептидов, лиганд-рецепторных взаимодействий, а также рациональный компьютерный дизайн новых биологически активных соединений, в том числе действующих на мишени в биомембранах.

Большинство работ проводится в тесном сотрудничестве с экспериментальными группами, что обеспечивает максимальную эффективность теоретических исследований. Все молекулярные расчеты проводятся с использованием современного компьютерного оборудования, имеющегося в распоряжении Лаборатории (высокопроизводительные многопроцессорные кластеры под управлением Linux, рабочие станции и пр.) Лаборатория имеет доступ к вычислительным ресурсам Межведомственного суперкомпьютерного центра РАН.

1992—1997 гг. Количественная оценка и картирование пространственных гидрофобных свойств биомолекул. Для детальной характеризации гидрофобных/гидрофильных параметров белков и пептидов впервые применен метод молекулярного гидрофобного потенциала (МГП). МГП-подход также был успешно использован для изучения гидрофобной организации целого ряда водорастворимых и мембранных белков и пептидов, оценки межмолекулярных взаимодействий с их участием. Данные подходы реализованы в виде веб-приложения PLATINUM на сайте Лаборатории.

1998—2000 гг. Разработана модель неявно заданной мембраны. Для описания мембранного окружения в систему вводится дополнительный сольватационый потенциал, зависящий от одной из координат атомов. Модель позволяет изучать пространственную структуру мембранных белков и белок-мембранные взаимодействия с помощью конформационного поиска методом Монте-Карло. Модель неявно заданной мембраны реализована в программе FANMEM, созданной на базе пакета FANTOM (von Freyberg B., W. Braun 1991. J. Comp.Chem. 12:1065–1076).

2005—2008 гг. Созданы модели явно заданных липидных бислоев и мицелл детергентов различного молекулярного состава. Изучено взаимодействие мембрано-активных пептидов из разных классов (пептиды слияния, антимикробные, неспецифические переносчики) с данными моделями. Исследована структурная организация модельных мембран. Показана роль липидного состава и структурно-динамических свойств пептидов в процессе дестабилизации мембраны. Определена взаимосвязь структура-функция для ряда антимикробных пептидов, выделенных из яда паука Lachesana tarabaevi. Созданы пептиды с направленно измененной активностью.

2000—2004 гг. Проведено моделирование ряда мембрано-активных белков и пептидов (кардиотоксины, пептиды слияния, др.) с неявно заданной мембраной. Выявлены ключевые факторы (аминокислотный состав, гидрофобная организация, конформационная динамика), определяющие процесс связывания и геометрию молекул в мембране.

2004—2008 гг. Учет доменных движений бека-мишени и гидрофобных контактов при исследовании взаимодействий рецептор-лиганд методом молекулярного докинга. На основе оригинального метода оценки гидрофобного соответствия разработаны аденин-специфичные оценочные функции. Они эффективно выявляют наиболее правдоподобные решения задачи докинга даже в случае доменных движений рецептора, что было показано при моделирование комплексов АТФ с различными АТФазами Р-типа. Новые подходы реализованы в виде веб-приложения PLATINUM на сайте Лаборатории.

2006—2008 гг. Разработаны подходы для моделирования димеризации трансмембранных α-спиралей. Получены структуры димеров для трансмембранных фрагментов ряда белков (гликофорин, рецепторные тирозин-киназы) с помощью конформационного поиска в неявно заданной мембране методом Монте-Карло с помощью программы FANMEM. Проведено моделирование динамического поведения димера трансмембранных фрагментов про-апоптозного белка Bnip3 в явно заданном липидном бислое с использованием данных ЯМР-спектроскопии.

2006—2008 гг. Алгоритмы оценки качества упаковки α-спиральных сегментов в трехмерных моделях мембранных белков. Разработаны оценочные функции для моделей G-белок сопряженных рецепторов, построенных по гомологии. Метод позволяет выявить модель рецептора, наиболее близкую к его нативной (например, кристаллографической) структуре, среди большого числа некоректных моделей.

По результатам научной работы Лаборатории получено несколько патентов РФ.

Лаборатория моделирования биомолекулярных систем. В первом ряду (слева направо): студ. Фахрутдинова Г. Н., Балицкая Е. Д., Тарасова Н. К., асп. Пыркова Д. В., студ. Иванова И. Д. Во втором ряду: к. ф.-м. н., н. с. Чугунов А. О., зав. лаб., д. ф.-м. н., зам. дир. ИБХ Ефремов Р. Г., к. ф.-м. н., м. н. с. Пырков Т. В., к. ф.-м. н., н. с. Полянский А. А., к. ф.-м. н., с. н. с. Волынский П. Е. В дальнем ряду: асп. Новоселецкий В. Н., студ. Кузнецов А. С., Озеров И. В., м. н. с. Коншина А. Г., студ. Попов П. А.

 

Загрузка...
Загрузка...

Ефремов Роман Гербертович

Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте

Загрузка...