Пресс-центр / новости / Наука /

Растворимый вариант нейромодулятора человека Lynx1 положительно модулирует синаптическую пластичность и восстанавливает когнитивные нарушения, связанные с дисфункцией α7-nAChR

Сотрудники Лаборатории биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов, Лаборатории структурной биологии ионных каналов и Лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов ИБХ РАН совместно с коллегами из Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова и других российских научных институтов обнаружили, что интраназальное введение водорастворимого аналога нейромодулятора человека Lynx1 может предотвращать когнитивные нарушения, связанные с дисфункцией никотинового ацетилхолинового рецептора α7 типа.

Григоров Артем

Shenkarev ZO, Shulepko MA, Bychkov ML, Kulbatskii DS, Shlepova OV, Vasilyeva NA, Andreev-Andrievsky AA, Popova AS, Lagereva EA, Loktyushov EV, Koshelev SG, Thomsen MS, Dolgikh DA, Kozlov SA, Balaban PM, Kirpichnikov MP, Lyukmanova EN

Lynx1 представляет собой GPI-связанный регуляторный белок, солокализованный с никотиновыми рецепторами ацетилхолина (nAChR) в областях мозга, отвечающих за память и обучение (кора, гиппокамп, мозжечок). В работе исследован водорастворимый вариант Lynx1 без GPI-якоря (ws-Lynx1). Показано, что при субмикромолярных концентрациях ws-Lynx1 потенцирует α7-nAChR в интернейронах L1 первичной зрительной коры крысы, однако при высоких концентрациях ws-Lynx1 ингибирует α7-nAChR с IC50 ~ 50 мкМ. На модельных животных (мыши C57BL/6) обнаружено, что ws-Lynx1 проникает через гематоэнцефалический барьер при интраназальном введении и селективно накапливается в коре, гиппокампе и мозжечке. Хроническая терапия с интраназальным введением ws-Lynx1 предотвращает нарушение обонятельной памяти, моторного обучения и синаптической пластичности, вызванное подавлением функции α7-nAChR.

Кроме того, в работе впервые проведена количественная оценка базальной экспрессии α7-nAChR и эндогенного Lynx1 в различных областях мозга, и показана их ассоциация в мозге мыши. «Наши результаты показывают, что эндогенный Lynx1 экспрессируется в мозге в огромных количествах (средняя концентрация этого нейромодулятора в мозге по нашим оценкам составляет ~ 30 мкМ, что сравнимо с концентрацией, необходимой для ингибирования α7-nAChR) и его концентрация многократно превышает концентрацию самого рецептора. Мы предполагаем, что эндогенный Lynx1 ограничивает активацию α7-nAChR во взрослом мозге. Введение же водорастворимого варианта нейромодулятора ws-Lynx1 приводит к частичному вытеснению эндогенного Lynx1, обычно связанного с nAChR. В результате никотиновые рецепторы могут оставаться в «свободной» форме в течение продолжительного времени, а их активация эндогенным ацетихолином приводит к усилению холинергической передачи сигналов, вызывая положительную модуляцию α7-nAChR и усиление синаптической пластичности. Таким образом, ws-Lynx1 и подобные соединения могут представлять собой полезные хиты для лечения когнитивных нарушений, связанных с дисфункцией холинергической системы», - рассказывает заведующая Лабораторией биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН, д.б.н., г.н.с. Екатерина Назымовна Люкманова.

Работа опубликована в Journal of Neurochemistry (IF 4.87, Q1) при поддержке Российского Научного Фонда.

1 июня