Пресс-центр / новости / Наука /

Токсин из яда черной мамбы тормозит рост клеток глиом, селективно экспрессирующих каналы ASIC1a

Глиомы - это быстрорастущие и высокоинвазивные злокачественные опухоли головного мозга, характеризующиеся закислением микроокружения опухоли, которое в свою очередь стимулирует рост и миграцию клеток глиом. Протон-управляемые каналы ASIC (acid sensitive ion channels) опосредуют чувствительный к амилориду ток катионов через мембрану клеток глиом поздней стадии, но не нормальных астроцитов. Таким образом, направленное ингибирование каналов ASIC может быть перспективной стратегией лечения глиом.

ионные каналы, электрофизиология, структурная биология

Григоров Артем

Bychkov M, Shulepko M, Osmakov D, Andreev Y, Sudarikova A, Vasileva V, Pavlyukov MS, Latyshev YA, Potapov AA, Kirpichnikov M, Shenkarev ZO, Lyukmanova E

Сотрудниками Лаборатории биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов, Лаборатории структурной биологии ионных каналов, Лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов и Лаборатории мембранных и биоэнергетических систем ИБХ РАН совместно с сотрудниками Института цитологии РАН впервые показана экспрессия функционально активных каналов ASIC1a в клетках глиом U251 MG и A172, но не в нормальных астроцитах. Для подавления тока через каналы ASIC1a в клетках глиом был использован рекомбинантный аналог мамбалгина-2 из яда черной мамбы. Как оказалось, мамбалгин-2 ингибирует рост клеток глиом U251 MG и A172 с ЕС50 в наномолярном диапазоне, при этом не влияя на пролиферацию нормальных астроцитов. Примечательно, что мутантные варианты мамбалгина-2 с ухудшенной аффинностью к ASIC1a не влияли на пролиферацию клеток глиом. Таким образом, было подтверждено, что именно эти каналы являются основной молекулярной мишенью мамбалгина-2 в глиомных клетках. В работе показано, что снижение роста клеток глиом MG U251 и A172 с помощью мамбалгина-2 связано с арестом клеточного цикла, ингибированием фосфорилирования циклина D1 и циклин-зависимых киназ (CDK) и индукцией апоптоза. Антипролиферативная активность мамбалгина-2 и перспектива его использования в качестве прототипа для разработки новых лекарств для лечения глиом была подтверждена на клетках первичной линии, полученной от пациента с глиобластомой. Таким образом, была выявлена и охарактеризована новая антипролиферативная активность мамбалгина-2, которая может стать основой для терапии и других раковых опухолей, экспрессирующих ASIC1a.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (проекты «Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе противоопухолевой активности трехпетельного токсина мамбалгина-2», руководитель м.н.с. М.Л. Бычков и «Новые подходы для таргетной терапии глиом на основе профилирования опухолей по биохимическим маркерам, биофизическим свойствам клеток и метаболической активности», руководитель д.ф.-м.н., г.н.с. Шенкарев З.О.) и опубликована в журнале Cancers.

20 июля