Группа анализа структуры мембранных белков in silico

Отдел структурной биологии

Руководитель: Чугунов Антон Олегович, к. ф.-м. н.
batch2k@yandex.ru+7(915)1088825

Молекулярное моделирование, Структура белка, рецепторы, ионные каналы, Межмолекулярные взаимодействия, Связь структура—активность, биомембраны, Мембраноактивные антибиотики

Группа образована в 2018 году по условию гранта Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология» — новые группы, выигранного ее руководителем Антоном Чугуновым. Группа тесно сотрудничает с Лабораторией моделирования биомолекулярных систем, из которой она и отпочковалась.

Основное направление исследований — компьютерное моделирование биологических молекул; в первую очередь — мембранных белков и рецепторов, интегрированных в биомембраны различного состава. Особое внимание уделяется вопросам межмолекулярного взаимодействия этих каналов и рецепторов с их лигандами, а также мембраноактивным антибиотикам и механизмам их действия на мишени — мембраны патогенных бактерий.

Коллектив имеет многолетний опыт в компьютерной структурной биологии и анализе строения и свойств мембранных и глобулярных растворимых белков, а также биомембран разнообразного состава. Вместе с тем, учитывая молодой возраст и малую численность группы, научные достижения в основном совпадают с ключевыми результатами ее руководителя.

  • Предложена методика «молекулярного картирования», которая в случае анализа молекулярной динамики липидных бислоев позволила выявить характерные гетерогенности в модельных бактериальных мембранах, содержащих специфический для бактерий компонент — липид-II. Полученная молекулярная картина, говорящая о потенциальном механизме распознавания антибиотиками этой молекулы в мембране бактерий, уникальна и не могла быть получена ни одним из современных экспериментальных методов (Chugunov et al., 2013), однако полученный результат совсем недавно был косвенно подтвержден в экспериментах по спектроскопии комбинационного рассеяния (Morales & Alvarez, 2017);
  • Мы занимались моделированием не только бактериальных, но и архейных биомембран, отличительной чертой которых является особая (изопреновая) химическая структура составляющих фосфолипидов. Нам удалось объяснить, каким образом такое химическое строение определяет физические свойства мембран (высочайшую термо- и pH-стабильность), обусловливающих «экологический портрет» архей (большая часть из которых являются экстремофилами) (Chugunov et al., 2014);
  • В общем случае метод картирования получил название «белковой топографии», и позволяет в сочетании с молекулярной динамикой выявлять структурно-функциональные зависимости в пептидах, в частности, — в нейротоксинах, модулирующих работу потенциал-чувствительных ионных каналов (Koromyslova et al., 2014);
  • Применительно к пептидным нейротоксинам из яда скорпионов метод «белковой топографии» позволил объяснить причину селективности одних молекул к потенциал-чувствительным натриевым каналам насекомых, а других — к каналам млекопитающих (Chugunov et al., 2013);
  • Также метод «белковой топографии» позволил рационально сконструировать высокоаффинные пептидные лиганды ацетилхолиновых рецепторов никотинового типа — аналоги конотоксинов, выделенных из яда моллюсков-конусов (Kasheverov et al., 2016);
  • Методика «белковой топографии» применима не только для малых биоактивных пептидов, но и в случае более крупных белков, таких как ионные каналы. Недавно мы адаптировали этот подход для картирования поры в катионном термочувствительном канале TRPV1, что позволило нам установить (частичный) механизм тепловой активации этого сенсора (Chugunov et al., 2016);
  • Мы предложили метод анализа «качества упаковки» трансмембранных белковых доменов и способы его применения к моделированию структуры и функции мембранных белков, в первую очередь — из важнейшего семейства G-белоксопряженных рецепторов (Chugunov et al., 2007a, 2007b);
  • Мы развиваем и широко применяем концепцию Молекулярного гидрофобного потенциала (МГП) для анализа строения молекулярных комплексов и предсказания структуры рецептор-лигандных и белок-белковых комплексов (Efremov et al., 2007);
  • Эта концепция широко применяется при изучении структуры белок-лигандных комплексов, в первую очередь — комплексов ионных каналов и рецепторов с (нейро)модуляторами, такими как трехпетельные пептиды SLURP/LYNX, Wtx, Lypd6 (Lyukmanova et al., 2016a, 2016b, 2015, 2014), а также нейротоксинами из ядов пауков и скорпионов (Kuzmenkov et al., 2018, 2017);
  • Разработана программа PLATINUM (http://model.nmr.ru/platinum), реализующая концепцию МГП и ее использование для оптимизации предсказаний программ молекулярного докинга (Pyrkov et al., 2009);
  • Разработана программа PREDDIMER (http://model.nmr.ru/preddimer), предсказывающая конформацию трансмембранных (ТМ) альфа-спиральных димеров в моно- и политопных мембранных рецепторах. Эта программа также основана на сопоставлении структурной информации, приведенной к форме цилиндрических карт МГП и рельефа поверхности ТМ-спиралей (Polyansky et al., 2013);
  • Разработана база данных KALIUM (http://kaliumdb.org), обобщающая данные по пептидным поровым блокаторам потенциал-чувствительных натриевых каналов (Kuzmenkov et al., 2016).
Ф.И.О.ДолжностьКонтакты
Чугунов Антон Олегович, к. ф.-м. н.рук. подр.batch2k@yandex.ru+7(915)1088825
Панина Ирина Сергеевнам.н.с.irinaspanina@gmail.com

Избранные публикации (показать все)

Загружаются...

Чугунов Антон Олегович

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 31, комн. 608
  • Тел.: +7(915)1088825
  • Эл. почта: batch2k@yandex.ru

Механизм селективного действия блокатора калиевого канала Kv1.2 — пептида MeKTx11-1 из яда скорпиона (2018-11-27)

Лаборатория молекулярных инструментов для нейробиологии систематически изучает яды членистоногих, выделяя из них пептиды, специфично и с высокой активностью модулирующие активность разнообразных ионных каналов. Яд скорпионов особенно богат пептидными поровыми блокаторами потенциал-чувствительных калиевых каналов (Kv), и это разнообразие мы отразили в ранее созданной базе данных таких пептидов Kalium.

В сотрудничестве с Лабораторией оптической микроскопии и спектроскопии биомолекул и Группой нанобиоинженерии с применением разработанной ранее уникальной системы скрининга из яда скорпиона Mesobuthus eupeus был выделен пептидный блокатор канала Kv1.2 MeKTx11-1, связывающийся с высокой аффинностью (IC50 ≈0,2 нМ) и специфичностью (эффект на каналах Kv1.1, 1.3 и 1.6 проявляется в концентрациях в сотни раз выше). Этот пептид отличается всего двумя остатками от родственного MeKTx11-3, обладающего существенно меньшей селективностью в отношении Kv1.2.

В Группе анализа структуры мембранных белков in silico провели молекулярное моделирование взаимодействия этих двух пептидов с каналом Kv1.2, помещенным в явно заданную бислойную липидную мембрану, и объяснили механизм селективного действия MeKTx11-1. Выработанная методика анализа позволит создавать новые селективные лиганды Kv и других каналов, востребованные как в качестве молекулярных инструментов для изучения нервной системы, так и для медицины.