Группа молекулярных инструментов для исследования живых систем

Отдел функционирования живых систем

Руководитель: Аралов Андрей Владимирович, к. х. н.
Baruh238@mail.ru+7(926)6062910

РНК, ДНК, G-квадруплекс, i-мотив, антисмысловые олигонуклеотиды, зонды, pH сенсоры, модификация, флуоресценция

Основные направления исследований группы включают:

  • дизайн и синтез нуклеотидных модификаций для регулирования свойств канонических и неканонических вторичных структур нуклеиновых кислот; 
  • разработку нуклеотидных модификаций, пригодных в антисенс- и RNAi технологиях;
  • синтез и скрининг зондов/лигандов для детекции и изменения физико-химических параметров неканонических вторичных структур нуклеиновых кислот;
  • разработку и исследование свойств олигонуклеотидных модификаций, связывающихся с ионами металлов;
  • исследование физико-химических свойств модификаций, возникающих в живых организмах под воздействием мутагенных факторов окружающей среды;
  • дизайн и синтез противовирусных соединений.

Неканонические структуры ДНК широко применяются для регуляции экспрессии генов, в ДНК нанотехнологии и в разработке сенсоров на основе ДНК. В частности, особое внимание в последнее время уделяется I-мотивам, которые представляют собой два интеркалированных параллельных дуплекса, удерживаемых вместе за счет образования гемипротонированных пар цитозин-цитозин. Поскольку образование данных пар и, соответственно, i-мотивов происходит в достаточно узком диапазоне pH (3.0-6.5), существует необходимость в инструментах, позволяющих осуществлять «тонкую настройку» свойств данных неканонических структур.

Мы осуществили рациональный дизайн новой замещенной феноксазиновой модификации и исследовали ее свойства в составе модельных и геномных последовательностей, способных образовывать i-мотивы. Было показано, что включение данной модификации обеспечивает значительную термическую стабилизацию и также позволяет изменять значение pH перехода, представляющего собой важный параметр, например, при дизайне pH сенсоров и зондов для детекции низкомолекулярных лигандов, катионов и белков. Результаты исследования опубликованы в журнале Nucleic Acids Research (10.1093/nar/gky121).

Избранные публикации (показать все)

Загружаются...

Аралов Андрей Владимирович

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 51, комн. 454
  • Тел.: +7(926)6062910
  • Эл. почта: Baruh238@mail.ru

Новые противовирусные нуклеозидные производные для ингибирования репродукции вируса клещевого энцефалита и вируса варицелла-зостер (2018-11-30)

Был получен ряд аналогов эффективного противовирусного периленового нуклеозида, dUY11, с метилтиометильной (МТМ), азидометильной (AZM) и HO-С1-4-алкил-1,2,3-триазол-1,4-диильными группами в 3`-O-положении, а также два продукта реакции безмедного алкин-азидного циклоприсоединения AZM производного, и исследована их активность относительно вируса клещевого энцефалита (ВКЭ). Четыре соединения показали EC50 ≤10 нМ, таким образом, являясь наиболее эффективными ингибиторами ВКЭ на сегодняшний день. Кроме того, эти нуклеозиды обладают большей липофильностью (clogP) и повышенной растворимостью в водном ДМСО по сравнению с исходным dUY11.

Феноксазиновый остов широко используется для стабилизации дуплексов нуклеиновых кислот, как часть флуоресцентных зондов для исследования структуры, узнавания и метаболизма нуклеиновых кислот и т.д. Мы осуществили синтез феноксазиновых нуклеозидных производных и исследовали их противовирусную активность относительно панели структурно разнообразных вирусов: оболочечных ДНК герпесвирусов: вируса варицелла-зостер (ВЗВ) и цитомегаловируса человека; оболочечного РНК вируса клещевого энцефалита (ВКЭ), а также необолочечных РНК энтеровирусов. Изучаемые соединения эффективно подавляли репродукцию ДНК и РНК вирусов в культуре клеток. 3-(2’-Дезокси-β-D-рибофуранозил)-1,3-диаза-2-оксофеноксазин оказался мощным ингибитором репликации ВЗВ с большей активностью по отношению к штамму дикого типа, по сравнению со штаммом с дефицитом тимидинкиназы (EC50 0,06 и 10 мкМ, соответственно). Данное соединение не проявляло цитотоксичности на всех изучаемых клеточных линиях. Несколько перспективных соединений показали активность относительно ВКЭ (EC50 0.35-0.91 мкМ), но активность сопровождалась выраженной цитотоксичностью. Данные соединения можно рассматривать в качестве отправной точки для дальнейшей оптимизации структуры антигерпесвирусных или антифлавивирусных соединений.

Публикации

  1. Proskurin GV, Orlov AA, Brylev VA, Kozlovskaya LI, Chistov AA, Karganova GG, Palyulin VA, Osolodkin DI, Korshun VA, Aralov AV (2018). 3′-O-Substituted 5-(perylen-3-ylethynyl)-2′-deoxyuridines as tick-borne encephalitis virus reproduction inhibitors. Eur J Med Chem 155, 77–83