-Молекулярный механизм нейропротекторного действия белка нейроглобина при его взаимодействии с митохондриальным цитохромом с

В последние годы в мире отмечается тенденция нарастания числа случаев нейродегенеративных заболеваний, инсультов, ишемий, состояний гипоксии головного мозга, вызванных теми или иными причинами. Все эти патологические состояния связаны с прогрессирующей гибелью нейронов головного мозга – нейродегенерацией, ведущей к различным неврологическим симптомам — прежде всего, к деменции и нарушению подвижности. На клеточном уровне в основе этих патологических процессов лежит апоптоз - ключевой физиологический механизм удаления избыточных, поврежденных или устаревших клеток. Нарушение регуляции апоптоза играет важную роль в этиологии различных патологий. В последнее время повышенное внимание исследователей уделяется роли гемсодержащего белка нейроглобина в регуляции апоптотического процесса нейронов и способности белка ингибировать внутренний путь апоптоза путем взаимодействия с митохондриальными белками, в частности, с цитохромом с. Однако молекулярные детали этих взаимодействий остаются в значительной степени неопределенными. Настоящий проект направлен на исследование молекулярных механизмов взаимодействия гемсодержащих белков митохондриального цитохрома с и нейроглобина, лежащих в основе антиапоптотической (нейропротекторной) функции нейроглобина в нейрональных клетках в условиях индуцированного апоптоза. Понимание механизмов нейропротекторного действия нейроглобина, реализующихся за счет взаимодействия с митохондриальным цитохромом с, имеет как фундаментальную, так и практическую значимость, а их исследование несомненно актуально. Понимание механизмов действия нейроглобина обладает существенным потенциалом практического применения в качестве основы для рационального дизайна биомедицинских препаратов, действие которых направлено на ингибирования гибели нейрональных клеток. Подобные препараты могут быть чрезвычайно востребованы в качестве терапевтических средств как патологических состояний - нейродегенеративных заболеваний, инсультов, ишемий и гипоксий различного генеза, так и физиологического состояния старения. В результате выполнения проекта будут получены принципиально новые данные о молекулярных механизмах взаимодействия цитохрома с и нейроглобина, лежащих в основе нейропротекторного действия последнего, получена информация об окислительно-восстановительных и конформационных перестройках, происходящих при взаимодействии нейроглобина и цитохрома с. Предполагаемые результаты будут обладать несомненной новизной и соответствовать мировому уровню исследований. Кроме того, выполнение этого проекта послужит хороших заделом для более масштабного и комплексного исследования функций нейроглобина, и в конечном итоге позволит перейти к разработке терапевтических препаратов на его основе.

January 6, 2022 — December 31, 2023

Chertkova R.V. (PI)

Laboratory of protein engineering

Grant, RSF

List of publications

  1. Chertkova RV, Firsov AM, Brazhe NA, Nikelshparg EI, Bochkova ZV, Bryantseva TV, Semenova MA, Baizhumanov AA, Kotova EA, Kirpichnikov MP, Maksimov GV, Antonenko YN, Dolgikh DA (2022). Multiple Mutations in the Non-Ordered Red Ω-Loop Enhance the Membrane-Permeabilizing and Peroxidase-like Activity of Cytochrome c. Biomolecules 12 (5),
  2. Semenova MA, Bochkova ZV, Smirnova OM, Ignatova AA, Parshina EY, Ziganshin RH, Bocharov EV, Brazhe NA, Maksimov GV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Chertkova RV (2023). Development of a System for Biosynthesis, Isolation and Purification of the Holoform of Recombinant Human Neuroglobin and Its Characteristics. Russ. J. Bioorganic Chem. 49 (3), 550–561
  3. Semenova MA, Chertkova RV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA (2023). Molecular Interactions between Neuroglobin and Cytochrome c: Possible Mechanisms of Antiapoptotic Defense in Neuronal Cells. Biomolecules 13 (8),
  4. Chertkova RV, Oleynikov IP, Pakhomov AA, Sudakov RV, Orlov VN, Semenova MA, Arutyunyan AM, Ptushenko VV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Vygodina TV (2023). Mutant Cytochrome C as a Potential Detector of Superoxide Generation: Effect of Mutations on the Function and Properties. Cells 12 (18), 2316
  5. Semenova MA, Smirnova OM, Ignatova AA, Parshina EY, Maksimov GV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Chertkova RV (2023). Development of Mutant Forms of Neuroglobin with Substitutions in the Interaction Surface with Cytochrome c. Russ. J. Bioorganic Chem. 49 (6), 1483–1488
  6. Chertkova RV, Oleynikov IP, Pakhomov AA, Sudakov RV, Semenova MA, Arutyunyan AM, Ptushenko VV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Vygodina TV (2024). The Increase in the Peroxidase Activity of the Cytochrome C with Substitutions in the Universal Binding Site Is Associated with Changes in the Ability to Interact with External Ligands. Int J Mol Sci 25 (15), 8237
  7. Semenova MA, Bochkova ZV, Smirnova OM, Maksimov GV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Brazhe NA, Chertkova RV (2024). Charged Amino Acid Substitutions Affect Conformation of Neuroglobin and Cytochrome c Heme Groups. Curr Issues Mol Biol 46 (4), 3364–3378
  8. Bochkova ZV, Semenova MA, Smirnova OM, Maksimov GV, Rubin AB, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Chertkova RV, Brazhe NA (2025). The molecular mechanism of redox interaction between neuroglobin and cytochrome c. Int J Biol Macromol 318 (Pt 3), 145040