-Создание высокоселективных производных на основе полипептидных лигандов калиевых каналов

Калиевые каналы (K+) – одни из самых распространенных ионных каналов, которые встречаются практически у всех живых организмов. Данные интегральные белки, прежде всего отвечая за инный транспорт, вовлечены во множество физиологических и биохимических процессов. В последнее время K+ каналы стали рассматриваться как перспективные мишении для терапии некоторых заболеваний. Наибольший интерес с этой точки зрения представляет изучение и поиск селективных лигандов для двух изоформ потенциал-зависимых K+ каналов (Kv): Kv1.3 и Kv10.1. Первая изоформа вовлечена в ряд аутоиммунных процессов, и ее избирательное ингибирование при патологических процессах рассматривается в качестве прогрессивной терапии этих заболеваний. Kv10.1 преимущественно отсутствует в здоровых клетках и тканях и гиперэкспрессируется при онкологических заболевания. Считается, что в том числе за счет работы данного ионного каналы реализуются функции опухолей. Было показано, что ингибирование Kv10.1 приводит к снижению пролиферативной активности раковых клеток. К настоящему времени известно несколько полипептидных соединений, воздействующих на на Kv1.3 (однако все они принадлежат зарубежным разработчикам), и ни одного высокоаффинного лиганда на Kv10.1. Поиск и разработка новых полипептидов, активных в отношении данных ионных каналов, позволит существенно расширить существующий инструментарий для их изучения. С использованием подобных лигандов станет возможным детально исследовать молекулярные аспекты их функционирования, участие в развитии различных патологических состояниях и использовать их как шаблон для создания новых лекарственных форм. Описаны несколько молекул, действующих на Kv1.3, однако все эти соединения имеют патентную защиту и принадлежат зарубежным научным коллективам. В наших руках имеется полипептид MeKTx13-3, c высоким значением аффинности по отношению к Kv1.3. На структурном каркасе MeKTx13-3 планируется создать высокоаффинное и селективное производное. Для изоформы Kv10.1, которая вовлечена в процессы онкогенеза, был найден лишь один полипептидный блокатор (APETx4), однако активный в высоких концентрациях. В ходе данной работы планируется создать молекулу, которая будет активная в более низких концентрациях. В качестве прототипа выбран токсин BeKm-1, воздействующий на родственную изоформу Kv11.1.

July 1, 2018 — June 30, 2020

Kuzmenkov A.I. (PI)

Laboratory of Molecular Instruments for Neurobiology

Grant, RSF

List of publications

  1. Кузьменков АИ, Пеньёр С, Титгат Я, Василевский АА (2019). Фармакологическая характеристика пептидных лигандов калиевых каналов MeKTx13-2 и MeKTx13-3 из яда скорпиона Mesobuthus eupeus. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova 105 (11), 1452–1462
  2. Gigolaev AM, Kuzmenkov AI, Peigneur S, Tabakmakher VM, Pinheiro-Junior EL, Chugunov AO, Efremov RG, Tytgat J, Vassilevski AA (2020). Tuning Scorpion Toxin Selectivity: Switching From KV1.1 to KV1.3. Front Pharmacol 11, 1010