Рецепторные тирозинкиназы (РТК) и РТК-подобные рецепторы повсеместно задействованы в передаче внешних сигналов внутрь клетки в многоклеточных организмах. Эти белки непосредственно участвуют в регуляции развития и гомеостаза всех тканей и у человека. Нарушения в их работе могут привести к различным заболеваниям, включая социально-значимые патологии, такие как нейродегенеративные и онкологические заболевания. РТК представляют собой интегральные мембранные белки, для активации которых необходима определенная латеральная гомо- или гетеродимеризация, в процессе которой важную роль играет трансмембранный домен рецептора. Поскольку ряд заболеваний связан с мутациями именно в трансмембранных доменах, изучение функциональных механизмов белок-белок и белок-липидных взаимодействий РТК в гетерогенном окружении клеточной мембраны имеет повышенный интерес. Проект нацелен на исследование влияния ряда онкогенных мутаций на конформацию и активацию РТК,в том числе на структурно-динамические свойства и специфические взаимодействия трансмембранных фрагментов РТК. Основное внимание будет уделено установлению пространственной структуры высокого разрешения и детальному описанию конформационной динамики трансмембранных доменов РТК и их мутантных форм в мономерных и димерных состояниях в мембраноподобных средах. В тоже время будет исследован эффект онкогенных мутаций на аллостерические конформационные изменения полноразмерных РТК в мембранном окружении. Для решения этих задач будет применяться комплексный подход, который включает гетероядерную спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) высокого разрешения совместно с методами белковой инженерии, структурной биологии и молекулярного моделирования. В качестве объектов исследования выбраны трансмембранные домены РТК разных по строению рецепторов ErbB2 и IRR из семейств рецепторов эпидермального фактора роста и инсулина. Данные белки участвуют в регуляции метаболизма, подвижности, пролиферации, дифференцировки и продолжительности жизни клеток в человеческом организме. Мутации в ТМ-доменах изучаемых рецепторов связаны с рядом онкогенных процессов в организме человека. Полученные результаты позволят детализировать функциональные и конформационные изменения РТК при активации сигнального комплекса в клеточной мембране в норме и при патологических состояниях. Это актуально для разработки новых подходов к регуляции клеточных процессов, что необходимо как для фундаментального понимания механизмов передачи сигналов и межклеточного взаимодействия, так и для прикладных исследований в области биотехнологии и фармакологии.