Открытие антибиотиков является одним из величайших достижений 20 века, которое позволило многократно увеличить выживаемость, продолжительность и качество жизни многих миллионов людей. В настоящее время глобальное распространение антибиотикорезистентности (АР) бросает вызов человечеству. Лавинообразный рост числа резистентных штаммов создает риски устойчивого развития, угрожая возвращению эпохи, когда основной причиной смертности являлись инфекционные заболевания. Во всем мире устойчивые к антибиотикам инфекции ежегодно вызывают 31.5 миллионов случаев сепсиса, что приводит по разным оценкам к 5.3 (1) или даже 11 миллионам смертей (2) . Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) указывает на снижение эффективности терапии пневмонии, туберкулеза и диареи, связанное с тем, что используемые для их лечения антибиотики становятся менее эффективными. Создание новых антимикробных агентов на базе антимикробных пептидов (АМП) считалось перспективным направлением еще на заре возникновения биотехнологии. Генетически кодируемая природа этих соединений позволяет легко изменять их структуру, что может быть использовано для создания искусственного разнообразия АМП. Тем не менее, до недавнего времени в клиническую практику не было введено ни одного АМП, что связано с их низкой стабильностью и селективностью (3). Это породило спад исследовательской активности в области АМП в начале 2000-х годов. Несмотря на это, в последнее десятилетие произошла смена данной парадигмы и АМП вновь стали привлекать к себе интенсивное внимание (4). Использование инновационных подходов, основанных на машинном обучении (5), выборе уникальных природных источников (6), химической комбинаторике (7) и рациональном дизайне (8), совершило революцию в области АМП. В настоящее время АМП рассматриваются как чрезвычайно перспективные антибиотики будущего, десятки которых в настоящее время находятся на различных стадиях клинических исследований (9). Принципиальными преимуществами этих АМП являются их высокоэффективное бактерицидное действие и медленное возникновение антибиотикорезистентности. Наряду с возможностью комбинированного использования классических антибиотиков, эффективно выполняющих бактериостатическую функцию, и АМП, играющих роль летальных агентов, это позволяет создавать новые высокоэффективные схемы лечения инфекционных заболеваний, вызванных АР штаммами патогенов (9). Подобные комбинированные подходы являются залогом эффективной антимикробной терапии будущего, так как позволяют минимизировать возможность возникновения, распространения и дальнейшей эволюции АР штаммов (10). Научная новизна данного проекта базируется на комплексном подходе к решению проблемы поиска новых ДНК-кодируемых антимикробных агентов. Большинство используемых в настоящее время технологий поиска эффективных АМП основаны на скрининге десятков или сотен аналогов АМП со строго заданной топологией. В основе нашей концепции лежит предположение о том, что природное биоразнообразие АМП представляет собой эволюционно совершенный репертуар антимикробных агентов, наиболее эффективно приспособленный для элиминации микроорганизмов. Следовательно, астрономическое теоретическое разнообразие последовательностей АМП может быть в первом приближении редуцировано последовательностями природных АМП и поиск наиболее эффективных АМП сводится к детальному исследованию ландшафта эволюционного биоразнообразия АМП. Данный проект направлен на полномасштабный скрининг природных репертуаров пептидных матриц с целью идентификации наиболее эффективных ДНК-кодируемых антимикробных агентов. Используя комбинацию методов машинного обучения, геномного майнинга, синтетической биологи и ультравысокопроизводительного скрининга будет произведен глубокий анализ активности библиотек антимикробных пептидов (АМП) бактерий, архей и эукариот. Идентифицированные АМП будут исследованы in silico с целью реконструкции архетипов – матриц, обеспечивающих максимальную антибиотическую активность и минимальную цитотоксичность. Используя комбинаторные подходы, полученные матрицы будут использованы для создания гибридных, полусинтетических АМП с целью исследования их эволюционного и структурно-функционального ландшафта, а также идентификации новых пептидных антибиотиков.