Глиомы и меланомы являются самыми агрессивными и смертоносными опухолями мозга и кожи, соответственно. Все больше клинических данных указывают на связь прогрессии глиом и меланом и общие молекулярные механизмы развития этих злокачественных заболеваний. В большинстве случаев продолжительность жизни пациентов с глиомами и меланомами IV стадии не превышает 24 месяцев, из-за частого рецидива. Формирование устойчивых к радио- и химиотерапии вторичных опухолей зачастую происходит из-за выделения клетками глиом и меланом внеклеточных везикул, содержащих проонкогенные факторы, с помощью которых раковые клетки «перепрограммируют» свое окружение. Несмотря на растущий объем информации о составе внеклеточных везикул, механизмы их проонкогенного эффекта остаются слабо изученными. Исследование этих механизмов, поиск подходов таргетирования молекулярных мишеней, активируемых везикулами, и разработка методов диагностики и контроля развития глиом и меланом являются актуальными задачами с высокой научной и практической значимостью. В рамках проекта впервые будет проведено сравнительное исследование внеклеточных везикул, выделенных из плазмы крови здоровых доноров и пациентов, страдающих от глиом и меланом. Образцы будут получены от пациентов ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России и НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Будут определены молекулы, опосредующие проонкогенный эффект везикул, и исследовано влияние везикул на рост, миграцию и дифференцировку нормальных астроцитов, меланоцитов, а также клеток глиом и меланом. Используя современные методы молекулярной и клеточной биологии, будет исследовано влияние везикул на экспрессию поверхностных рецепторов, опосредующих прогрессию глиом и меланом, а также на внутриклеточные сигнальные каскады и внутриклеточные и внутриядерные маркеры прогрессии неоплазий. На основе полученных данных будут определены мишени, активируемые в клетках глиом и меланом везикулами, и детально охарактеризованы механизмы их проонкогенного действия. Сравнительный анализ данных, полученных на клетках глиальной и меланоцитарной природы, позволит установить взаимосвязи в развитии глиом и меланом. Ранее, авторами проекта было показано, что внеклеточные везикулы меланом переносят от раковых клеток к здоровым мРНК различных проонкогенных рецепторов, включая мРНК никотинового рецептора альфа7 типа (а7-nAChR), что приводит к онкотрансформации нормальных клеток. Ингибирование этого рецептора приводит к торможению роста клеток модельных линий глиом. Это делает таргетирование а7-nAChR перспективной стратегией для борьбы с обоими типами опухолей. В проекте будет исследована возможность использования эндогенных модуляторов а7-nAChR для контроля проонкогенного действия везикул и контроля роста глиом и меланом in vitro и in vivo. Методами ЯМР-спектроскопии будет проведен сравнительный анализ метаболитов плазмы крови здоровых доноров и пациентов с глиомами и меланомами. Это позволит отследить изменения в метаболизме организма, вызванные различными опухолями, и разработать неинвазивный диагностический метод для контроля вторичных опухолей и их перерождения в более агрессивные. В ранее проводимых исследованиях по-отдельности изучали либо протеом внеклеточных везикул, секретируемых модельными клеточными линиями, либо состав везикул из плазмы крови пациентов с глиомами и меланомами, либо метаболом плазмы крови онкобольных для поиска биомаркеров прогрессии опухолей. Однако, комплексный анализ белкового состава и репертуара микроРНК внеклеточных везикул, а также состава метаболитов плазмы крови пациентов с глиомами и меланомами, и исследование механизмов действия внеклеточных везикул на внутриклеточные сигнальные каскады в раковых и нормальных клетках, еще не проводились. Связь между патогенезом глиом и меланом также ранее не исследовалась. Все планируемые результаты будут получены впервые, не будут иметь мировых аналогов, и будут полезны для разработки новых подходов для терапии глиом и меланом.