Появление всё большего числа штаммов бактерий, устойчивых к традиционным антибиотикам, переводит в число актуальнейших задачу поиска/разработки новых антибактериальных препаратов. Среди бактерий, устойчивых к классическим антибиотикам особое место занимает метициллин-устойчивый золотистый стафилококк (MRSA). В настоящее время по количеству летальных исходов MRSA лидирует среди других мультирезистентных бактерий. Он относится к группе грам-положительных бактерий, которые отличаются от других штаммов золотистого стафилококка наличием генов резистентности к бета-лактамным антибиотикам: производным пенициллина, метициллину и оксациллину. В качестве прообразов антибактериальных агентов для борьбы с MRSA надежды возлагаются на поликатионные мембраноактивные пептиды, присутствующие в системах первичного иммунитета млекопитающих, фрагментах вирусных белков, защитных пептидов бактерий, грибков, в ядах животных и насекомых. В рамках предлагаемого проекта предпочтение отдаётся полипептидным токсинам из яда животных. Это обусловлено тем, что, во-первых, в таких ядах присутствуют комбинаторные библиотеки токсинов, что обеспечивает их структурное разнообразие и синергизм действия. Во-вторых, активность ядов оттачивается в условиях стресса и адаптации таких видов к условиям обитания в течение миллионов лет эволюции. Задача проекта – на основе кардиотоксинов из яда кобр и линейных (без дисульфидных связей) пептидов из яда пауков осуществить дизайн антимикробных пептидов с активностью в отношении MRSA не хуже, чем у метициллина. Кардиотоксины, или цитотоксины кобр – полностью бета-структурные трёх-петлевые токсины. Линейные пептиды из яда паука, как правило, разупорядочены в водном растворе, но формируют альфа-спирали с разнообразными амфифильными свойствами/или их комбинацию при взаимодействии с липидными мембранами. Известно, что, несмотря на структурные различия, кардиотоксины и линейные пептиды дестабилизируют липидные мембраны при взаимодействии с ними. Предварительные данные указывают на то, что сами токсины и их производные обладают антимикробной активностью. Механизм их действия – пермеабилизация плазматической мембраны бактерий. Если это так, то выработка у бактерий резистентности к препаратам на основе таких пептидов будет крайне затруднена. В ходе работы над проектом будут сформированы две базы данных: кардиотоксинов кобр и линейных пептидов из яда пауков. Базы данных будут проанализированы на наличие в токсинах фрагментов с анти-MRSA активностью. На основе таких фрагментов будут сконструированы с использованием рекуррентной нейронной сети с долгой кратковременной памятью пептиды (по 5 на каждую базу) длиной от 10 до 20 аминокислотных остатков. Эти пептиды будут синтезированы твердофазным методом, протестирована на анти MRSA-активность, их структура будет определена в мембранном окружении методом ЯМР. С помощью этих данных путём аминокислотных замен и других химических модификаций будет минимизирована гемолитическая активность пептидов и оптимизирована активность в отношении MRSA. Таким образом, в результате выполнения Проекта с помощью набора экспериментальных и компьютерных методов, будут получены пептиды с антимикробной активностью в отношении MRSA. Решение этой задачи на базе мембраноактивных полипептидных токсинов, имеющих различные структурные предпочтения, определяет научную новизну и практическую значимость проекта.