Болезнь Альцгеймера (БА) - нейродегенеративное заболевание, характеризующееся множественными нарушениями когнитивных функций, накоплением амилоидного пептида, нейровоспалением, дисфункцией синапсов, деградацией астроцитов и нейронов. Эффективных лекарств от БА сегодня не существует. Потенциальными мишенями для лекарств, улучшающих когнитивные функции, являются никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR), с дисфункцией которых связаны процессы нейродегенерации. Создание специфических модуляторов отдельных подтипов nAChR может стать перспективным подходом для разработки новых лекарств против БА. Lynx1 - мембранозаякореный Ly6/uPAR белок человека, солокализованый с nAChR а7 и а4b2 типов в мозге и модулирующий их работу. Lynx1 вовлечен в процессы памяти и обучения и является регулятором нейрональной и синаптической пластичности, нокаут гена lynx1 приводит к разрушению миелиновой оболочки при старении. Авторами проекта показано, что Lynx1 потенциирует а7-nAChR, конкурирует с Ab1-42 (наиболее токсичная форма амилоидного пептида) за связывание с а7-nAChR, компенсирует ухудшение синаптической пластичности, вызванное Ab1-42, а экспрессия Lynx1 снижена в мозге мышей, моделирующих БА. Также, авторами проекта показано, что интраназальная терапия рекомбинантным водорастворимым Lynx1 приводит к накоплению препарата в мозге мышей и улучшению когнитивных процессов. Белок человека Lypd6, также мембранозаякореный Ly6/uPAR белок, ингибирует а7- и а3b4-nAChR, регулирует пластичность нейронов, но является негативным регулятором nAChR и синаптической пластичности. Lypd6b является гомологичным Lypd6 нейромодулятором nAChR в мозге, авторами проекта определена его пространственная структура, показано, что его экспрессия, как и Lypd6, снижена в гиппокампе мышей, моделирующих БА, однако его фармакология изучена слабо. Ly6/uPAR белок человека PSCA экспрессируется в коре мозга человека, взаимодействует с а4 субъединицей nAChR. Экспрессия PSCA повышена на 70% в коре мышей, моделирующих БА, и в мозге пациентов с БА. Механизм действия PSCA в настоящее время неизвестен. Целью проекта является исследование взаимосвязи изменения экспрессии белков Lynx1, Lypd6, Lypd6b и PSCA в мозге млекопитающих с развитием когнитивных нарушений, наблюдаемых при нейродегенерации и БА. Будут изучены молекулярные механизмы, лежащие в основе изменения экспрессии этих белков, а также последствия изменения когнитивной функции, в том числе связанные с регуляцией холинергической системы мозга, с синаптической и нейрональной пластичностью, а также с морфологией нейронов и астроцитов. Также будет изучена возможность компенсации этих изменений с помощью рекомбинантных аналогов Lynx1, Lypd6, Lypd6b и PSCA и их миметиков. В работе будут использованы первичные клеточные линии нейронов и астроцитов, а также животные модели (грызуны, в том числе трансгенные варианты). В рамках проекта будет проведен сравнительный анализ экспрессии Lynx1, Lypd6, Lypd6b и PSCA в первичных нейронах и астроцитах, а также в различных структурах мозга мыши. Будет исследовано влияние Lynx1, Lypd6, Lypd6b и PSCA на когнитивные процессы и на внутриклеточные сигнальные каскады с использованием первичных культур нейронов и астроцитов и переживающих срезов коры и гиппокампа мышей. Нейромодуляторы с прокогнитивными свойствами будут использованы для системной терапии мышей, моделирующих БА. Впервые будет изучена фармакология Lypd6b и PSCA, и определена пространственная структура PSCA. Это позволит построить модели комплексов нейромодуляторов с nAChR в мембранном окружении, сравнить их между собой, и разработать на их основе миметики для улучшения когнитивной функции, применимость которых для контроля нейродегенеративных процессов будет изучена в животной модели БА. Результаты исследования могут быть полезны при создании новых биомедицинских препаратов направленного действия, способных значительно улучшить качество жизни людей, страдающих когнитивными дисфункциями при старении и ряде нейродегенеративных заболеваний.