Опухоли - результат эволюционного процесса, в котором опухоль смогла избежать иммунного надзора, что вносит определенные сложности в лечение таких заболеваний. Появление стратегии иммунотерапии контрольных точек (ИКТ) открыло принципиально новые пути терапии опухолей, благодаря способности воздействовать на ключевые регуляторы иммунной системы, которые способны ослаблять иммунный ответ. Блокада ИКТ с использованием антител, нацеленных на ингибирующие иммунные рецепторы, такие как цитотоксический антиген 4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) или рецептор запрограммированной смерти 1 (PD-1), продемонстрировала значительный и устойчивый контроль над заболеванием у части больных раком. Однако большинству пациентов лечение не помогает. Для достижения эффективного противоопухолевого иммунного ответа необходимо запустить серию ступенчатых событий, которые представлены концепцией противоопухолевого иммунного цикла (ИЦ). Первоначально предлагалось, что ИЦ в основном происходит благодаря CD8 Т-клеткам. Дальнейшие работы в этой области показали критическую важность участия клеток врожденного иммунитета, через активацию CD4+ Т-клеток и НК-клетки. Поскольку при монотерапии ИКТ пациенты имеют ограниченный отклик, представляется оптимальным активировать тем или иным способом клетки врождённого иммунного ответа, чтобы расширить развитие ИЦ по CD4 пути. Показана большая роль внутриопухолевых НК-клеток в стимулировании ответа на иммунотерапию, и, предприняты усилия по дальнейшему выявлению и таргетированию путей, контролирующих противоопухолевую функцию НК-клеток. Мы проверим возможность усиления ИКТ терапии, проводимой двумя путями: 1) Использования определенных активаторов НК-клеток: «таргетированная» активация иммунного цикла в адаптированной билатеральной опухолевой модели. 2) Использования «неспецифической» активации через паттерн-распознающие рецепторы (PRR). Например, комбинацией ИКТ и адъюванта, в животной модели с привитыми опухолями. Для исключения факторов генетического разнообразия и влияния окружающих условий, для проведения таких работ оптимальным является использование животных моделей, основанных на инбредных мышах и соответственных сингенных линейных раковых клетках. Известно, что всегда есть доля животных, не отвечающих на терапию, однако исходы ответ/не ответ имеют характерные профили для испытуемых препаратов. В случае иммунотерапий, эффекторными молекулами являются белки, которые можно генетически кодировать и экспрессировать клетками опухоли – так мы приходим к идеализированной модели, которой 1) условия контролируются ; 2) экспрессия иммуноактиваторов осуществляется непосредственно в месте воздействия. Используя билатеральную опухолевую модель, можно оценить вклад того или иного генетически кодируемого иммунного активатора на ИКТ терапию, при совместной экспрессии в опухоли, привитой на один бок. Предполагается использовать генетическую модификацию раковых клеток, для конститутивной экспрессии ИКТ и активаторов НК-клеток. При этом на второй бок прививается нативная раковая линия, которая выступает контролем возможности создания условий для запуска генерализованного противоопухолевого иммунного ответа, который распространяется на весь организм (абскопальный эффект). Исследование неспецифической активации предполагается сделать с помощью адъювантов, которые могут выступать неспецифическими активаторами PRR и активировать клетки врождённого иммунитета. Мы сравним обе модели по торможению роста опухоли, увеличению продолжительности жизни и потенциальным токсическим эффектам. Будут определены пулы отличающихся иммунных клеток в мышах, отвечающих на терапию, для построения механистической модели реализации иммунного ответа. Мы впервые проведем сравнение двух различных подходов к усилению восприимчивости к ИКТ терапии – таргетированное и неспецифическое активирование, а так же приведем доказательную базу для обоснования выбора того или иного пути активации иммунного ответа на терапию ИКТ.