Цитопротекторное действие нейроглобина и цитоглобина: разработка методов исследования молекулярных механизмов и подходов к рациональному дизайну препаратов для терапии патологий, ассоциированных с апоптотической клеточной гибелью

Гемсодержащие белки из семейства глобинов – нейроглобин и цитоглобин, были открыты в начале XXI века в тканях позвоночных животных. Нейроглобин преимущественно экспрессируется в клетках нейрональной ткани, тогда как экспрессия гена цитоглобина зарегистрирована в клетках большинства типов тканей позвоночных. Как для нейроглобина, так и для цитоглобина имеется большое количество исследований in vitro и in vivo, в которых была показана их антиапоптотическая (цитопротекторная, нейропротекторная) функция. Как известно, этиология множества заболеваний неразрывно связана с нарушением регуляции апоптотических процессов, что приводит либо к гибели клеток, либо к развитию злокачественных опухолей. К таким патологиям относятся, в частности, ишемии и гипоксии различного генеза, болезни Альцгеймера и Гентингтона, инсульт, травмы спинного мозга, дегенерация сетчатки, фиброз печени, атеросклероз, некоторые типы рака. Следует отметить, что большая часть упомянутых выше патологических состояний входит в топ основных причин смертности населения по данным ВОЗ. Таким образом, нейроглобин и цитоглобин являются перспективными объектами изучения не только с фундаментальной точки зрения, но и с практической – для создания на их основе препаратов для терапии широкого спектра заболеваний, ассоциированных с клеточной гибелью. Кроме того, данные глобины могут стать новыми терапевтическими мишенями и биомаркерами определенных типов рака. Однако для разработки подходов к рациональному дизайну терапевтических препаратов необходимо четкое понимание молекулярных механизмов антиапоптотического действия нейроглобина и цитоглобина, которые на настоящий момент изучены слабо. Настоящий проект направлен на исследование молекулярных механизмов цитопротекторного действия нейроглобина и цитоглобина. Одним из вероятных механизмов нейропротекторной функции нейроглобина является его взаимодействие с митохондриальным цитохромом с – гемсодержащим белком, обладающим проапоптотическими свойствами. Весьма вероятно, что цитоглобин способен взаимодействовать с цитохромом с, таким образом, блокируя запуск апоптоза по цитохром с-зависимому пути в клетках различных тканей организма. Следовательно, исследование белок-белковых взаимодействий нейроглобина и цитоглобина с цитохромом с, а именно, определение структуры и динамики реакционных комплексов, возможных путей переноса электрона в комплексах, в том числе с использованием современных методов и разработкой новых методик, позволит получить принципиально новые данные о молекулярных механизмах цитопротекторного действия нейроглобина и цитоглобина. Предполагаемые результаты данного проекта будут обладать не только несомненной фундаментальной значимостью, но и позволят в дальнейшем перейти к рациональному дизайну на основе нейроглобина и цитоглобина препаратов, направленных на терапию целого ряда патологических состояний и заболеваний, связанных с апоптотической гибелью клетки. Ожидаемые результаты данного проекта будут соответствовать мировому уровню исследований, обладать несомненной новизной и неоспоримой практической значимостью.

6 Января 2025 года — 31 Декабря 2027 года

Черткова Р.В. (рук.)

Лаборатория инженерии белка

Грант, РНФ

Список публикаций по проекту

  1. Bochkova ZV, Semenova MA, Smirnova OM, Maksimov GV, Rubin AB, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Chertkova RV, Brazhe NA (2025). The molecular mechanism of redox interaction between neuroglobin and cytochrome c. Int J Biol Macromol 318 (Pt 3), 145040
  2. Semenova MA, Smirnova OM, Britikov VV, Britikova EV, Khodnenko AP, Bershatskii YV, Ignatova AA, Bocharov EV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Chertkova RV (2025). Development of a Bacterial Expression System for Producing 15N/13C-Labeled Neuroglobin and Cytochrome C. Russ. J. Bioorganic Chem. 51 (5), 2077–2088
  3. Semenova MA, Atrikhalov RG, Smirnova OM, Britikov VV, Britikova EV, Ignatova AA, Bershatsky YV, Khodnenko AP, Oleynikov IP, Siletsky SA, Vygodina TV, Bocharov EV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Chertkova RV (2026). Development of Mutant C120S Neuroglobin, Its Characteristics and Interaction with Cytochrome c. Russ. J. Bioorganic Chem. 52 (3), 81
  4. Atrikhalov RG, Semenova MA, Khodnenko AP, Smirnova OM, Britikov VV, Britikova EV, Ignatova AA, Pakhomov AA, Bochkova ZV, Brazhe NA, Oleinikov VA, Bocharov EV, Kirpichnikov MP, Dolgikh DA, Chertkova RV (2026). Development of a Highly Efficient System for the Production of the Holoform of Recombinant Cytoglobin. Russ. J. Bioorganic Chem. 52 (5), 147