Разработка противовоспалительных и анальгетических лекарственных средств с новым механизмом действия через модуляцию активности ноцицептивных ионных каналов

Проект относится к области фундаментальных исследований в биологии и медицине, направлен на получение новых высокоселективных анальгетиков и/или противовоспалительных средств, для лечения социально значимых болезней. Сегодня к таким заболеваниям относят болевые ощущения, которые включают различные хронические и острые боли, в том числе боли, связанные с воспаление суставов, бытовые термические поражения, боль нейропатического генеза. По данным разных исследователей, от 7 до 64% населения периодически испытывают чувство боли, а от 7,6 до 45% страдают рецидивирующей или хронической болью. Фантомные боли, послеоперационные боли и боли при онкологии – это не самый полный список патологий, требующих фармакологического лечения. Второй проблемой, на разрешение которой ориентирован проект – ограниченность средств, проявляющих высокий противовоспалительный потенциал, особенно в случае крайнего варианта нейронального воспаления, приводящего к гибели нейронов, называемому инсультом. Инсульт является второй по значимости причиной смертности и одним из основных факторов, способствующих инвалидизации во всем мире. Терапия инсульта в первую очередь включает лечение неврологических повреждений, вызванных инсультом и возвращение функциональной активности пациента после инсульта. Повреждения связаны напрямую с величиной воспалительного процесса, произошедшего после восстановления кровоснабжения, поэтому именно применение противовоспалительных средств позволяет уменьшать зоны конечного поражения. Нестероидные противовоспалительные соединения (НПВС) – основной арсенал лечения воспаления на сегодняшний день, имеют хорошо изученные побочные явления и ограничения по использованию. При этом большинство из известных НПВС по механизму действия являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы (COX), подавляющие действие обеих его изоформ (COX-1/COX-2). Разработанные не так давно селективные ингибиторы индуцибельной циклооксигеназы-2, такие как целебрекс и др. не оправдали надежд, и оказались опасными для сердечно-сосудистой системы, вызывая риск развития инсультов и инфарктов. Приоритетом данного проекта будет являться разработка эффективных кандидатных молекул с анальгетическими и противовоспалительными свойствами, действующими не на активацию антиноцицепции (путь опиоидов), а непосредственно на ноцицептивные ионные каналы. Важная роль ноцицептивных ионных каналов была подчеркнута вручением Нобелевской премии в области физиологии и медицины. Один из отмеченных в премии рецептор – TRPV1 изучается в проекте. Помимо него будет изучена группа кислото-чувствительных ионных каналов (сокращенно ASIC, англ.). Молекулы будут получены двумя путями: синтезированы на основе накопленных структурных данных в базах; и выделены из природных смесей (животные яды и лекарственные растения). В проекте запланировано изучение на разнообразных моделях животных обезболивающего и противовоспалительного действия лигандов этих ионных каналов, а также изучение влияния лигандов на параметры дыхания, сердечно-сосудистую систему, нейродегенерацию и на процессы высшей нервной деятельности. Это позволит сразу оценивать нежелательные действия и ограничения по использованию на самом раннем этапе разработке лекарственных средств. Молекулы с наилучшей активностью и безопасностью будут запатентованы, так образом изучение фундаментальных проблем будет совмещено с практической составляющей.

6 Января 2025 года — 31 Декабря 2027 года

Козлов С.А. (рук.)

Лаборатория нейрорецепторов и нейрорегуляторов

Грант, РНФ

Список публикаций по проекту

  1. Palikov VA, Ismailova AM, Kazakov VA, Kholina AV, Borozdina NA, Mikhaylov ES, Pavlov VM, Kozlov SA, Kalabina EA, Dyachenko IA (2025). Awake Rat Model of Ischemic Stroke with Neuropsychiatric Complications During a Seven-Day Observation. J Vis Exp 2025-December (226),
  2. Osmakov DI, Korolkova YV, Maleeva EE, Logashina YA, Dubodel ES, Lubova KI, Koshelev SG, Andreev YA, Kozlov SA (2026). Gene arrangement within concatemeric constructs governs the functional divergence of human and rat ASIC3 concatemers. J Physiol Biochem 82 (1), 61
  3. Kholina A, Ismailova A, Palikov V, Borozdina N, Kozlov S, Patsap O, Ignatyuk M, Rzhevsky D, Slashcheva G, Shaykhutdinova E, Dyachenko I, Murashev A, Pavlov N, Baranov V (2026). The Efficacy of Experimental Therapy for Stroke Induced by Cerebral Air Embolism in Awake Rats Is Affected by Heliox Inhalation Temperature. J Integr Neurosci 25 (7), 51502
  4. Uldanova AN, Fatkullina AD, Shchegolkov EV, Burgart YV, Malysheva KO, Krasnykh OP, Korolkova YV, Kozlov SA, Pokidova OV, Matveeva LM, Saloutin VI (2026). A new approach to the synthesis of TRPV1 receptor partial agonists of the [(1-phenyl-3-trifluoromethylpyrazol-5-yl)oxy]alkan-1-ol series. Russ Chem Bull 75 (7), 2281–2294