Поиск эффективных подходов к иммунотерапии опухолевых заболеваний по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Солидные опухоли, экспрессирующие ганглиозид GD2, обладают высокой распространенностью. К таким опухолям относятся нейробластомы, меланомы, глиомы и остеосаркомы и др. Особенно актуальна проблема лечения GD2-экспрессирующих нейробластом детей с высоким риском развития рецидива — самых распространенных среди солидных опухолей раннего возраста. Избирательная экспрессия GD2 в опухолевых клетках, при ограниченной его экспрессии в здоровых тканях, делает этот антиген перспективной мишенью для разработки персонализированных таргетных терапий. Иммунные методы лечения, включая терапевтические антитела, а также конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC), продемонстрировали значительные успехи. Конъюгаты антител с токсическими агентами, помимо прямой цитотоксичности, способны модулировать иммунный ответ, активируя экспрессию лигандов на поверхности опухолей к рецепторам NK-клеток и усиливая хемотаксис иммунных эффекторов к месту локализации опухоли. Успешно развивается технология лечения данных типов рака на основе химерных антигенных рецепторов CAR. В отличие от Т-клеточной терапии, NK-клетки обладают меньшим риском осложнений и могут использоваться в аллогенной форме, сохраняя антителозависимую цитотоксичность (ADCC), что значительно расширяет их терапевтический потенциал. Кроме того, использование клеточной линии NK-92 позволяет получить неограниченное количество генетически модифицированных клеток, что решает проблему масштабируемости и стандартизации терапии. Настоящий проект направлен на разработку новых подходов к терапии GD2-экспрессирующих опухолей с использованием NK-клеток, модифицированных CAR, и цитотоксических и/или иммуностимулирующих конъюгатов антител (ADC) в сочетании с NK-клетками. Эти стратегии лечения считаются одними из наиболее перспективных направлений таргетной противоопухолевой терапии. Научная новизна проекта заключается в нескольких аспектах. Во-первых, будут впервые использованы иммуностимулирующие анти-GD2 ADC, содержащие ICD-индуцирующие токсины или STING-агонисты в комбинации с натуральными киллерами. Во-вторых, будет впервые созданы новые GD2-направленные CAR-конструкции на основе доменов известных антител 14G2a/14.18, 3F8, запатентованного антитела B8(1)-H6 и варианта с пониженной нейротоксичностью — домена 8B6. Не менее важным элементом проекта является преодоление иммуносупрессивного влияния микроокружения опухоли. Для этого будут применены инновационные стратегии блокирования ингибирующих путей с помощью специально разработанных шпилечных структур, нацеленных на рецептор TGF-β или Siglec-7, что потенциально усилит цитотоксическую активность NK-клеток и клиническую эффективность терапии. Кроме этого, будет проведена оценка миграционного потенциала NK-клеток к GD2-экспрессирующим опухолям по градиенту хемокинов. Методологически проект объединяет современные методы генной инженерии, иммунологии и клеточной терапии, включая CAR-конструкции и иммуностимулирующие ADC, а также комплексное тестирование в vitro и in vivo моделях. Ожидается, что полученные в проекте данные обеспечат основу для последующей клинической трансляции и в конечном итоге помогут улучшить методики лечения агрессивных GD2-позитивных солидных опухолей, что позволит сделать значительный шаг в появлении эффективной антираковой терапии.