Пресс-центр / новости / Наука /

Система на основе анти-HER2-скаффолда и молекулярной пары барназа*барстар для ступенчатой доставки цитотоксинов при терапии HER2-положительных опухолей

Для снижения побочных эффектов в процессе онкотерапии представляется перспективным использовать ступенчатую доставку действующих агентов, или претаргетинг: на первой стадии к клетке определенного молекулярного профиля избирательно доставляется нетоксичный адресный модуль (имеющий в своем составе антитело или неиммуноглобулиновые скаффолды), а на второй стадии - цитотоксический агент, способный специфически взаимодействовать с адресным модулем, предварительно связавшимся с опухолевой клеткой-мишенью.

адресная доставка, HER2, DARPin, барстар, барназа, Претаргетинг

Григоров А.С.

Shramova EI, Shilova MV, Ryabova AV, Dzhalilova DS, Zolotova NA, Telegin GB, Deyev SM, Proshkina GM

Команда ученых из Лаборатории молекулярной иммунологии ИБХ РАН и НПП «Питомник лабораторных животных» совместно с коллегами из других российских институтов впервые предложила использование пары барназа-барстар (константа диссоциации этих двух белков равна 10-14 М) в качестве «молекулярного клея» для высокоселективного взаимодействия нацеливающего и цитотоксического компонентов в живом организме. Нацеливание на опухоль осуществлялось с использованием скаффолдного белка DARPin_9-29, специфичного к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Также адресный модуль содержал в своем составе барназу, которая обеспечивала высокоточное взаимодействие с цитотоксическим компонентом – барстаром, конъюгированным с внешней поверхностью липосом, нагруженных псевдомонадным токсином. Используя метод биоимиджинга in vivo было установлено, что данная система полностью функциональна в организме животного: опосредованное адресным скаффолдом DARPin происходит высокоточное нацеливание на опухоль барназы, которая, в свою очередь, взаимодействуя с барстаром, обеспечивает нацеливание на опухоль цитотоксического компонента. Было установлено, что разработанная система обладает противоопухолевым действием, вызывая ингибирование роста первичных опухолей и отдаленных метастазов у экспериментальных животных. Полученные результаты показывают, что разработанная система претаргетинга, сочетающая адресный модуль DARPin и молекулярную пару барназа*барстар, имеет большой потенциал для разработки новых эффективных лекарств в доклинических исследованиях. Работа опубликована в журнале Journal of Controlled Release.

Рисунок 1. Концепция двухступенчатой адресной доставки на основе пары барназа*барстар. На первом этапе претаргетинга животным-опухоленосителям вводят нетоксичный HER2-специфический модуль DARPin-Barnase. После накопления в опухоли и выведения из организма несвязавшегося с целевым рецептором адресного модуля (~ 10 ч) вводится второй, цитотоксический компонент  барстар, конъюгированный с липосомами, загруженными псевдотоксином. Благодаря высокому сродству барназы и барстар, происходит быстрое и точное соединение in vivo двух модулей – адресного и цитотоксического, что приводит к уничтожению раковых клеток.

19 ноября