Пресс-центр / новости / Наука /
“Молекулярные портреты” позволили охарактеризовать функциональные состояния ионных каналов TRPV
Ионные каналы TRPV отличаются большим разнообразием функций в клетке, принимая участие в температурной и болевой чувствительности, делении клеток, усвоении кальция и т.д. Ученые из ИБХ РАН и Колумбийского университета проанализировали структуру ключевого домена TRPV – ион-проводящей поры. С помощью оригинального подхода – метода “динамического молекулярного портрета“ - удалось выделить три консервативных состояния поры, общие для всех TRPV: α- закрытое, π-закрытое и π-открытое. Показано, что α-закрытое состояние является наиболее гидрофобным и всегда непроводящим, тогда как π-закрытое менее стабильно и может переходить в открытое состояние с благоприятным для проведения ионов распределением гидрофобности. Работа опубликована в журнале Communications Chemistry.
Ионные каналы семейства TRPV – мембранные белки, отличающиеся большим разнообразием функций, выполняемых в организме человека. В частности, они принимают участие в работе сенсорных систем, ответственных за температурную и болевую чувствительность, в делении клеток и усвоении кальция. Такое функциональное разнообразие делает каналы TRPV перспективной мишенью для широкого спектра вновь разрабатываемых лекарственных препаратов, прежде всего анальгетической и противораковой направленности. Это требует детального изучения механизмов работы TRPV как в норме, так и при патологиях. Ценные данные в этом направлении дают экспериментальные методы структурной биологии, прежде всего, криоэлектронной микроскопии, которые позволяют получать с атомарным разрешением структуры ионных каналов в различных функциональных состояниях. Однако статичные структуры не дают исчерпывающей информации об ансамбле состояний белка. Требуется анализ, выявляющий динамические характеристики таких состояний и переходов межу ними.
Ученые из Лаборатории моделирования биомолекулярных систем ИБХ РАН совместно с коллегами из Колумбийского университета (Нью-Йорк, США) проанализировали структуру ключевого домена TRPV – ион-проводящей поры. Для анализа был применен оригинальный аналитический подход – метод “динамического молекулярного портрета” (ДМП), направленный на картирование физико-химических свойств молекулярных поверхностей и межмолекулярных взаимодействий. Один из вариантов ДМП, использованный в работе – построение 2D проекций (карт) распределения свойств молекулярных поверхностей. На рисунке 1 показан пример построения карты распределения гидрофобных и гидрофильных свойств поры канала TRPV3 в закрытом состоянии. В рамках данной работы метод построения карт был реализован в виде общедоступного web-инструмента “Molecular Surface Topography” (MST), доступного по адресу: https://model.nmr.ru/cell.
Рис.1. Метод построения цилиндрической проекции (карты) распределения гидрофобных и гидрофильных свойств (Молекулярного гидрофобного потенциала, МГП) на поверхности поры канала TRPV3 в закрытом состоянии. Слева: молекулярная поверхность поры представлена как совокупность ван-дер-ваальсовых сфер-атомов белка, поверхность раскрашена в соответствии со значениями МГП в точках ее поверхности (гидрофобные участки – коричневый, гидрофильные – зелено-голубой), ось поры – толстая красная линия, от оси идет луч, проецирующий значение МГП в точке S в точку A на поверхности проекционного цилиндра. Справа: результирующая карта – развертка проекционной поверхности, отображающая распределение МГП на поверхности поры. Подробное описание метода см. https://model.nmr.ru/cell.
Используя ранее опубликованные ансамбли состояний каналов трех типов: TRPV1, TRPV3 и TRPV6, авторам удалось показать, что существуют только три основных состояния поры, общих для всех TRPV каналов: α-закрытое, π-закрытое и π-открытое (рисунок 2). В области активационных «ворот» канала – участка поры управляющего ее проводимостью, α-закрытое состояние обладает наибольшей степенью гидрофобности и наиболее выгодной упаковкой остатков, что делает это состояние ворот наиболее стабильным и всегда непроводящим. Ворота в π-закрытом состоянии характеризуется меньшей степенью гидрофобности и стабильности межмолекулярных контактов, что, по-видимому, позволяет каналу без значительного энергетического барьера переходить в открытое состояние, характеризующееся наиболее благоприятным для проведения ионов распределением гидрофобных свойств. Предложенный в работе подход также может быть полезен для характеристики и классификации ионных каналов других типов. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 23-14-00313 и опубликована в журнале Communications Chemistry.
Рис. 2. Схема переходов между α-закрытым, π-закрытым и π-открытым состояниями поры TRPV каналов. Участки спиралей S6 в окрестности активационных ворот показаны в ленточном представлении (изображены две субъединицы из четырёх), обозначены остатки, образующие ворота, сиреневой сферой показан ион, проходящий через открытые ворота.
28 июня