Лаборатория лиганд-рецепторных взаимодействий

Отдел молекулярных основ нейросигнализации

Руководитель: Кашеверов Игорь Евгеньевич, д. х. н.
+7 (495) 330-73-74 · iekash@ibch.ru

лиганд-управляемые ионные каналы, Никотиновый холинорецептор, глициновый рецептор, компьютерное моделирование, конотоксины, синтез пептидных аналогов, радиолигандный анализ

Лаборатория организована в 2009 г. и возглавляется доктором химических наук И. Е. Кашеверовым.

Направления исследований

Основными задачами лаборатории лиганд-рецепторных взаимодействий являются структурно-функциональные исследования некоторых Cys-петельных рецепторов (никотиновые, глициновый) с помощью пептидных лигандов природного происхождения и их искусственных аналогов, а также создание новых биологически активных пептидных соединений на основе известных холинергических лигандов.

В лаборатории проводятся работы по компьютерному дизайну новых соединений на базе структур известных холинергических лигандов (конотоксины разных классов) и моделей их комплексов с никотиновыми рецепторами или их гомологами (ацетилхолин-связывающие белки), химическому синтезу различных пептидных соединений и анализу их биологической активности с применением различных методов исследования (радиолигандный анализ, электрофизиология, плазмонный резонанс).

Основные достижения

В лаборатории было синтезировано (в том числе и на основе дизайна с применением методов компьютерного моделирования) более 4-х десятков различных конотоксинов и их аналогов, часть из которых в дальнейшем модифицировалась радиоактивными и/или фотоактивируемыми метками. С помощью некоторых из них были структурно охарактеризованы лиганд-связывающие участки природного никотинового рецептора. С использованием другого аналога, оказавшегося более активным соединением, чем природный конотоксин, впервые была установлена кристаллическая структура ацетилхолин-связывающего белка в комплексе с пептидным антагонистом и выявлены ее принципиальные отличия от структуры комплексов с агонистами. Полученные данные стали основой для создания компьютерных моделей различных типов никотиновых холинорецепторов.

Часть представленной работы нашла отражение в недавно опубликованных обзорах: Tsetlin V., Utkin Y., Kasheverov I. (2009). Polypeptide and peptide toxins, magnifying lenses for binding sites in nicotinic acetylcholine receptors. Biochem Pharmacol. 78(7), 720—731 и Kasheverov I.E., Utkin Y.N., Tsetlin V.I. (2009). Naturally occurring and synthetic peptides acting on nicotinic acetylcholine receptors. Curr Pharm Des. 15(21), 2430—2452.

Модель комплекса аналога α-конотоксина GI с природным холинорецептором Torpedo: предложены две возможные ориентации пептида в кармане связывания между a- и γ-субъединицами на основании данных метода фотоаффинной модификации. Kasheverov IE, et al. FEBS J. 273(7), 1373—1388 (2006).

Ф.И.О.ДолжностьЭл. почта
Жмак Максим Нургаянович, к. х. н.н.с.
Карамышева Наталия Дмитриевнаинженер
Крюкова Елена Викторовна, к. х. н.н.с.
Кудрявцев Денис Сергеевичасп.
Макарова Яна Владиславовнам.н.с.
Цетлин Виктор Ионович, д. х. н., профессор, чл.-корр. РАНЗав. отделом
Шелухина Ирина Валерьевна, к. б. н.м.н.с.

Избранные публикации

  1. Kasheverov I.E., Zhmak M.N., Fish A., Rucktooa P., Khruschov A.Y., Osipov A.V., Ziganshin R.H., D'hoedt D., Bertrand D., Sixma T.K., Smit A.B., Tsetlin V.I. (2009). Interaction of alpha-conotoxin ImII and its analogs with nicotinic receptors and acetylcholine-binding proteins: additional binding sites on Torpedo receptor. J. Neurochem. 111 (4), 934–44 [+]

    Изучение необычного по своим свойствам a-конотоксина ImII и его новых аналогов различными методами показало существование на природном холинорецепторе дополнительного участка связывания для этих пептидов отличного от сайта связывания «классических» агонистов и конкурентных антагонистов.

  2. Kasheverov I.E., Zhmak M.N., Vulfius C.A., Gorbacheva E.V., Mordvintsev D.Y., Utkin Y.N., van Elk R., Smit A.B., Tsetlin V.I. (2006). Alpha-conotoxin analogs with additional positive charge show increased selectivity towards Torpedo californica and some neuronal subtypes of nicotinic acetylcholine receptors. FEBS J. 273 (19), 4470–81 [+]

    В данной работе описан синтез и характеристика большой серии новых аналогов нескольких a-конотоксинов, содержащих замены ряда остатков на заряженные или противоположно заряженные. Некоторые из этих аналогов оказались значительно более эффективными лигандами соответствующих холинорецепторов, чем природные пептиды. Предложены компьютерные модели комплексов этих аналогов с рецепторами, объясняющие подобный эффект.

  3. Kasheverov I.E., Chiara D.C., Zhmak M.N., Maslennikov I.V., Pashkov V.S., Arseniev A.S., Utkin Y.N., Cohen J.B., Tsetlin V.I. (2006). alpha-Conotoxin GI benzoylphenylalanine derivatives. (1)H-NMR structures and photoaffinity labeling of the Torpedo californica nicotinic acetylcholine receptor. FEBS J. 273 (7), 1373–88 [+]

     

    С использованием фотоактивируемого производного одного из конотоксинов методом фотоаффинной модификации проведено частичное картирование лиганд-связывающего участка природного холинорецептора. Исходя из полученных данных, компьютерным моделированием предположена возможность двух ориентаций молекулы пептида в этом участке.

     

  4. Celie P.H., Kasheverov I.E., Mordvintsev D.Y., Hogg R.C., van Nierop P., van Elk R., van Rossum-Fikkert S.E., Zhmak M.N., Bertrand D., Tsetlin V.I., Sixma T.K., Smit A.B. (2005). Crystal structure of nicotinic acetylcholine receptor homolog AChBP in complex with an alpha-conotoxin PnIA variant. Nat. Struct. Mol. Biol. 12 (7), 582–8 [+]

    Впервые установлена кристаллическая структура ацетилхолин-связывающего белка в комплексе с контоксином. Полученные данные позволили охарактеризовать основные структурные особенности взаимодействия конотоксинов с холинорецепторами.

Руководитель подразделения

Кашеверов Игорь Евгеньевич

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 33, комн. 236
  • Тел.: +7 (495) 330-73-74
  • Эл. почта: iekash@ibch.ru