Лаборатория оксилипинов

Отдел молекулярной нейроиммунной сигнализации

Руководитель: Безуглов Владимир Виленович, д. х. н., профессор
vvbez@oxylipin.ibch.ru+7(495)330-65-92

oxylipin.ibch.ru

оксилипины; липиды; нейрохимия; клеточная биология; эндованилоиды; эндоканнабиноиды; нейродегенерация; рак; инсульт

Исследования Лаборатории направлены на выявление роли липидов как молекул, передающих информацию в системе регуляции организма. Одно из направлений - изучение сигнальных путей, которые опосредуют способность липидов усиливать пролиферацию или вызывать апоптоз, защищать клетки нервной системы от воздействия повреждающих факторов, индуцировать дифференцировку и морфогенез клеток. Липиды - важные регуляторы широкого спектра нормальных и патологических процессов в организме, поэтому поиск липидных молекул более сильного селективного действия также находится в центре внимания Лаборатории.

Основной объект исследований Лаборатории – природные оксилипины (простагландины и т.п.), природные нейролипины (конъюгаты жирных кислот с биогенными аминами, нейротрансмиттерами и аминокислотами) и их синтетические аналоги.

Ранее сотрудники Лаборатории (Безуглов и соавт., 1995) высказали предположение, что ацилированные производные эндогенных нейротрансмиттеров могут быть новым семейством биорегуляторов, сочетающих свойства нейроактивных липидов (анандамид), и классических нейротрансмиттеров (дофамин, серотонин и др.). Ацилдофамины и производные жирных кислот с различными аминокислотами затем были обнаружены в нервной и периферических тканях различных организмов, в том числе млекопитающих. Оказалось, что эти соединения обладают широким набором биологических эффектов, которые продолжают изучать в Лаборатории.

В Лаборатории были открыты новые пути метаболизма ацилдофаминов и уточнены некоторые аспекты их биосинтеза. Также сотрудники показали, что ацилдофамины обладают нейрозащитным действием и способны вызывать апоптоз онкотрансформированных клеток различного тканевого происхождения in vitro, что говорит о большом фармакологическом потенциале данных веществ. Сейчас сотрудники исследуют механизм их токсического и дифференцирующего действия на раковые клетки, а также стремятся повысить эффективность имеющихся противоопухолевых препаратов.

Для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями – важной социально-значимой проблемой –  в Лаборатории разработана  стратегия поиска новых нейропротекторов и защиты нейронов от необратимых изменений под действием стресса. Этот подход основывается на использовании потенциала природных нейроактивных липидов, пептидов и других низкомолекулярных биорегуляторов. Сотрудникам удалось показать, что некоторые модифицированные ацилдофамины являются перспективными кандидатами для лечения последствий инсульта. Кроме того, Лаборатория разрабатывает средства  направленной доставки к нейронам соединений, способных замедлить и обратить нейродегенеративный процесс.

Сотрудники Лаборатории активно используют современные методы клеточной и молекулярной биологии, тонкого органического синтеза, аналитической химии и биохимии.

Лаборатория сотрудничает с подразделениями Института, а также с Институтом молекулярной генетики РАН, Российским химико-технологическим университетом им. Д.М. Менделеева, Институтом фармакологии им. В.В. Закусова РАН, Институтом физиологически активных веществ РАН, Институтом биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Институтом биоорганической химии НАН Беларуси, Центральным университетом Раджастана (Индия), Институтом биомолекул Макса Муссерона (Франция) и др.

Лаборатория была основана в 1990 году на базе Группы простагландинов и лейкотриенов.

  • Нейроактивные липиды и их роль в нормальных и патологических процессах.
  • Механизмы восприятия и внутриклеточной передачи липидных сигналов
  • Создание новых молекулярных инструментов на основе биоэффекторных липидов, включая флуоресцентные, биотинилированные, фотореактивные соединения.
  • Разработка новых типов лекарственных препаратов, основанных на концепции информационных полифункциональных комплексных молекул.

 

  • Охарактеризованы пути биосинтеза и катаболизма N-ацилдофаминов в печени, головном и спинном мозге крысы и в гомогенате пресноводной гидры. Впервые установлены альтернативные пути метаболизма важных нейроактивных липидов – N-ацилдофаминов, включающие сульфатирование, глюкуронидирование и окисление катехольного ядра молекулы.
  • В организме пресноводных гидр Hydra attenuata и Hydra magnipapillata идентифицирован N-докозагексаеноилдофамин. Показано  морфогенетическое действие ацилдофаминов и их способность регулировать процессы регенерации у гидры.
  • Впервые показано, что нейролипины из группы N-ацилдофаминов препятствуют гибели нейронов, сохраняют их функциональные свойства в моделях нейродегенеративных процессов, уменьшают объем повреждений нервной ткани при фокальной ишемии, а также повышают выживаемость при острой гипоксии и способствуют сохранению когнитивных функций в постгипоксический период у экспериментальных животных.
  • Установлен механизм передачи сигнала при индукции апоптоза N-ацилдофаминами, идентифицированы основные белки, участвующие в этом процессе, включая цитоплазматический рецептор, внутриклеточные регуляторные белки, киназы и факторы транскрипции.
  • Обнаружена способность ацилдофаминов индуцировать дифференцировку онкотрансформированных клеток, получены новые клеточные линии с повышенной устойчивостью к ацилдофаминам.
  • Разработана тест-система для оценки гидролитической стабильности пептидов и других соединений при пероральном введении на основе фрагментов желудочно-кишечного тракта крысы.
  • Синтезирован новый класс гибридных молекул - пептолипины, сочетающих фрагменты биоактивных липидов, пептидов и биогенных аминов, которые обладают нейропротективным, вазоактивным и противовоспалительным действием.
  • Разработана принципиально новая концепция увеличения стабильности и времени фармакологического действия биотехнологических белков, основанная на образовании нековалентных нанокомплексов белок-природная полисиаловая кислота, размер которых не превышает 100 нм. Опыты на клеточных культурах и животных двух видов подтвердили пролонгацию биологической активности белков в составе нанокомплексов. Нековалентные нанокомплексы могут найти широкое применение для получения нано-форм многих белковых, пептидных и других лекарственных препаратов с улучшенными фармакологическими характеристиками.

 

Избранные публикации (показать все)

Загружаются...

Безуглов Владимир Виленович

  • Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 — На карте
  • ИБХ РАН, корп. 34, комн. 523
  • Тел.: +7(495)330-65-92
  • Эл. почта: vvbez@oxylipin.ibch.ru

Новые флуоресцентные производные ацилдофаминов с сохраненной адресной частью (2017-11-27)

Синтезированы новые флуоресцентные аналоги природных ацилдофаминов, имитирующих остатки пальмитиновой и олеиновой кислот с репортерной группой BODIPY на дистальном конце молекулы. Продемонстрировано специфичное накопление этих веществ в клетках феохромоцитомы крысы PC12 и измерены параметры этого процесса. Скорость накопления олеинового аналога оказалась в три раза выше по сравнению с пальмитиновым аналогом. Данные вещества могут быть использованы для изучения транспорта ацилдофаминов в различных клетках человека и животных.

Модифицированные пептиды на основе проглипрола с повышенной эффективностью (2016-03-29)

Впервые синтезированы гибридные соединения на основе проглипрола (PGP), несущие остаток докозагексаеновой кислоты (DHA) и (или) дофамина, которые обладают улучшенной нейрозащитной и противовоспалительной активностью и могут служить прототипом новых лекарственных препаратов.