Уткин Юрий Николаевич

Научные интересы

Научные интересы Ю.Н.Уткина лежат в области исследования ядов животных, включая поиск в ядах, выделение и изучение биологической активности белков с новыми фармакологическими свойствами. Основное направление исследований – полипептидные соединения, взаимодействующие с Cys-петельными рецепторами.

Премии и заслуги

 

Ю.Н.Уткин награжден Почетной грамотой Российской  академии наук «За многолетнюю и плодотворную работу в Российской  академии наук и в связи с 275-летием Академии» и медалью «К 850-летию Москвы», являлся лауреатом конкурса на присуждение Государственных научных стипендий для ученых (1997-2002 гг.).

Членство в научных обществах

Член

международного общества токсинологии, европейского нейрохимического общества, европейского пептидного общества

Избранные публикации

  1. Osipov A.V., Rucktooa P., Kasheverov I.E., Filkin S.Y., Starkov V.G., Andreeva T.V., Sixma T.K., Bertrand D., Utkin Y.N., Tsetlin V.I. (2012). Dimeric α-Cobratoxin X-ray Structure: LOCALIZATION OF INTERMOLECULAR DISULFIDES AND POSSIBLE MODE OF BINDING TO NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS. J. Biol. Chem. 287 (9), 6725–34 [+]

    Установлена кристаллическая структура и положение дисульфидных связей в димере α-кобратоксина (αСТ-αСТ). Внутримолекулярные дисульфиды в центральных петлях II были восстановлены и исследовано взаимодействие полученных производных с различными типами никотиновых холинорецепторов. Обнаружено, что дисульфиды петили II необходимы для взаимодействия с α7 типом рецептора, но не с α3β2.

  2. Vulfius C.A., Gorbacheva E.V., Starkov V.G., Osipov A.V., Kasheverov I.E., Andreeva T.V., Astashev M.E., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. (2011). An unusual phospholipase A₂ from puff adder Bitis arietans venom--a novel blocker of nicotinic acetylcholine receptors. Toxicon 57 (5), 787–93 [+]

    The venoms of snakes from Viperidae family mainly influence the function of various blood components. However, the published data indicate that these venoms contain also neuroactive components, the most studied being neurotoxic phospholipases A₂ (PLA₂s). Earlier we have shown (Gorbacheva et al., 2008) that several Viperidae venoms blocked nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and voltage-gated Ca²+ channels in isolated identified neurons of the fresh-water snail Lymnaea stagnalis. In this paper, we report on isolation from puff adder Bitis arietans venom and characterization of a novel protein bitanarin that reversibly blocks nAChRs. To isolate the protein, the venom of B. arietans was fractionated by gel-filtration, ion-exchange and reversed phase chromatography and fractions obtained were screened for capability to block nAChRs. The isolated protein competed with [¹²⁵I]iodinated α-bungarotoxin for binding to human α7 and Torpedo californica nAChRs, as well as to acetylcholine-binding protein from L. stagnalis, the IC₅₀ being 20 ± 1.5, 4.3 ± 0.2, and 10.6 ± 0.6 μM, respectively. It also blocked reversibly acetylcholine-elicited current in isolated L. stagnalis neurons with IC₅₀ of 11.4 μM. Mass-spectrometry analysis determined the molecular mass of 27.4 kDa and the presence of 28 cysteine residues forming 14 disulphide bonds. Edman degradation of the protein and tryptic fragments showed its similarity to PLA₂s from snake venoms. Indeed, the protein possessed high PLA₂ activity, which was 1.95 mmol/min/μmol. Bitanarin is the first described PLA₂ that contains 14 disulphide bonds and the first nAChR blocker possessing PLA₂ activity.

  3. Alama A., Bruzzo C., Cavalieri Z., Forlani A., Utkin Y., Casciano I., Romani M. (2011). Inhibition of the nicotinic acetylcholine receptors by cobra venom α-neurotoxins: is there a perspective in lung cancer treatment? PLoS ONE 6 (6), e20695 [+]

    Nicotine exerts its oncogenic effects through the binding to nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and the activation of downstream pathways that block apoptosis and promote neo-angiogenesis. The nAChRs of the α7 subtype are present on a wide variety of cancer cells and their inhibition by cobra venom neurotoxins has been proposed in several articles and reviews as a potential innovative lung cancer therapy. However, since part of the published results was recently retracted, we believe that the antitumoral activity of cobra venom neurotoxins needs to be independently re-evaluated.We determined the activity of α-neurotoxins from Naja atra (short-chain neurotoxin, α-cobrotoxin) and Naja kaouthia (long-chain neurotoxin, α-cobratoxin) in vitro by cytotoxicity measurements in 5 lung cancer cell lines, by colony formation assay with α7nAChRs expressing and non-expressing cell lines and in vivo by assessing tumor growth in an orthotopic Non-Obese Diabetic/Severe Combined Immunodeficient (NOD/SCID) mouse model system utilizing different treatment schedules and dosages.No statistically significant reduction in tumor growth was observed in the treatment arms in comparison to the control for both toxins. Paradoxically α-cobrotoxin from Naja atra showed the tendency to enhance tumor growth although, even in this case, the statistical significance was not reached.In conclusion our results show that, in contrast with other reports, the nAChR inhibitors α-cobratoxin from N. kaouthia and α-cobrotoxin from N. atra neither suppressed tumor growth nor prolonged the survival of the treated animals.

  4. Osipov A., Utkin Y.u. (2011). Phospholipase A2 and Signaling Pathways in Pheochromocytoma PC12 Cells. Pheochromocytoma - A New View of the Old Problem, Jose Fernando Martin (Ed.), ISBN: 978-953-307-822-9, InTech, Available from: http://www.intechopen.com/articles/show/title/phospholipase-a2-and-signaling-pathways-in-pheochromocytoma-pc12-cells , [+]

    В данной главе рассматривается роль фосфолипаз А2 в сигнальных процессах, протекающих в клетках линии РС12 феохромоцитомы крысы. Обсуждаются возможные механизмы участия фосфолипаз А2 в этих процессах и их взаимосвязь с процессами дифференцировки и гибели клеток.

  5. Tsetlin V., Utkin Y., Kasheverov I. (2009). Polypeptide and peptide toxins, magnifying lenses for binding sites in nicotinic acetylcholine receptors. Biochem. Pharmacol. 78 (7), 720–31 [+]

    At present the cryo-electron microscopy structure at 4A resolution is known for the Torpedo marmorata nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), and high-resolution X-ray structures have been recently determined for bacterial ligand-gated ion channels which have the same type of spatial organization. Together all these structures provide the basis for better understanding functioning of muscle-type and neuronal nAChRs, as well as of other Cys-loop receptors: 5HT3-, glycine-, GABA-A and some other. Detailed information about the ligand-binding sites in nAChRs, necessary both for understanding the receptor functioning and for rational drug design, became available when the X-ray structures were solved for the acetylcholine-binding proteins (AChBP), excellent models for the ligand-binding domains of all Cys-loop receptors. Of special value in this respect are the X-ray structures of AChBP complexes with agonists and antagonists. Among the latter are the complexes with polypeptide and peptide antagonists, that is with protein neurotoxins from snake venoms and peptide neurotoxins (alpha-conotoxins) from poisonous marine snails of Conus genus. The role of a bridge between the AChBP and nAChRs is played by the X-ray structure of the ligand-binding domain of alpha1 subunit of nAChR in the complex with alpha-bungarotoxin. The purpose of this review is to show the role of well-known and new polypeptide and peptide neurotoxins, from the earlier days of nAChRs research until present time, in identification of different nAChR subtypes and mapping their binding sites.

  6. Mordvintsev D.Y., Polyak Y.L., Rodionov D.I., Jakubik J., Dolezal V., Karlsson E., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. (2009). Weak toxin WTX from Naja kaouthia cobra venom interacts with both nicotinic and muscarinic acetylcholine receptors. FEBS J. 276 (18), 5065–75 [+]

    В этой работе показано, что слабый нейротоксин WTX может взаимодействовать как с никотиновыми, так и с мускариновыми холинорецепторами. При этом в никотиновых холинорецепторах взаимодействует с ортостерическим участком связывания, а в мускариновых холинорецепторам – с аллостерическим участком.

  7. Osipov A.V., Filkin S.Y., Makarova Y.V., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. (2009). A new type of thrombin inhibitor, noncytotoxic phospholipase A2, from the Naja haje cobra venom. Toxicon 55 (2-3), 186–94 [+]

    Из яда кобры Naja haje выделен новый антикоагулянтный белок, обладающий способностью ингибировать тромбин. Это – первый ингибитор тромбина, обнаруженный в яде змеи, принадлежащей семейству Elapidae. Белок представляет собой фософлипазу А2 и является первым примером ферментов этой группы, обладающим способностью ингибировать тромбин.

  8. Osipov A.V., Kasheverov I.E., Makarova Y.V., Starkov V.G., Vorontsova O.V., Ziganshin R.K., Andreeva T.V., Serebryakova M.V., Benoit A., Hogg R.C., Bertrand D., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. (2008). Naturally occurring disulfide-bound dimers of three-fingered toxins: a paradigm for biological activity diversification. J. Biol. Chem. 283 (21), 14571–80 [+]

    Впервые обнаружены трех-петельные токсины нового структурного типа: соединенные дисульфидами димеры кобратоксина с цитотоксинами, а также гомодимер кобратоксина. Показано, что в результате димеризации кобратоксин приобретает способность взаимодействовать с еще одним типом никотинового холинорецептора. Такая пост-трансляционная модификация может рассматриваться как еще один путь диверсификации биологической активности трех-петельных токсинов.

  9. Utkin Y.N., Osipov A.V. (2007). Non-lethal polypeptide components in cobra venom. Curr. Pharm. Des. 13 (28), 2906–15 [+]

    Яды кобр содержат целый ряд низкотоксичных компонентов, которые принадлежвт к различным структурным ифункциональным типам. Их роль в поражающем действии яда не всегда ясна. Представленный обзор является первой попыткой систематизировать данные о низкотоксичных компонентах ядов кобр.

  10. Feofanov A.V., Sharonov G.V., Astapova M.V., Rodionov D.I., Utkin Y.N., Arseniev A.S. (2005). Cancer cell injury by cytotoxins from cobra venom is mediated through lysosomal damage. Biochem. J. 390 (Pt 1), 11–8 [+]

    Статья посвящена исследованию механизмов цитотоксического действия цитотоксинов (ЦТ) из яда кобр. В данной работе показано, что ЦТ 1 и 2 из яда кобры Naja oxiana, ЦТ 1 из Naja haje и ЦТ 3 из Naja kaouthia способны накапливаться в лизосомах клеток промиелоцитарной лейкемии человека HL60 и аденокарциномы легкого человека A549. Кинетика и концентрационная зависимость накопления ЦТ в лизосомах согласуется с кинетикой и концентрационной зависимостью гибели клеток, что свидетельствует о том, что лизосомы могут быть одной из мишеней ЦТ, а воздействие на эту мишень заключается в концентрационно-зависимой пермеабилизации мембраны лизосом.

  11. Osipov A.V., Astapova M.V., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. (2004). The first representative of glycosylated three-fingered toxins. Cytotoxin from the Naja kaouthia cobra venom. Eur. J. Biochem. 271 (10), 2018–27 [+]

    В этой работе впервые был описан гликозилированный цитотоксин, выделенный из яда кобры Naja kaouthia. Это первый представитель обширного семейства трех-петельных токсинов, для которого обнаружена пост-трансляционная модификация

  12. Utkin Y.N., Kukhtina V.V., Kryukova E.V., Chiodini F., Bertrand D., Methfessel C., Tsetlin V.I. (2001). "Weak toxin" from Naja kaouthia is a nontoxic antagonist of alpha 7 and muscle-type nicotinic acetylcholine receptors. J. Biol. Chem. 276 (19), 15810–5 [+]

    Эта работа показала, что давно известные «слабые» токсины способны взаимодействовать с никотиновыми холинорецепторами. При этом, обладая слабым сродством к рецептору, такие токсины связываются практически необратимо.

  13. Machold J., Utkin Y., Kirsch D., Kaufmann R., Tsetlin V., Hucho F. (1995). Photolabeling reveals the proximity of the alpha-neurotoxin binding site to the M2 helix of the ion channel in the nicotinic acetylcholine receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (16), 7282–6 [+]

    Впервые локализован аминокислотный остаток холинорецептора, меченный фотоактивированным производным нейротоксина. Это позволило установить расположение молекулы токсина на рецепторе. Согласно полученным данным молекула токсина находится гораздо ближе к поверхности мембраны, чем считалось ранее.

  14. Kreienkamp H.J., Utkin Y.N., Weise C., Machold J., Tsetlin V.I., Hucho F. (1992). Investigation of ligand-binding sites of the acetylcholine receptor using photoactivatable derivatives of neurotoxin II from Naja naja oxiana. Biochemistry 31 (35), 8239–44 [+]

    В данной работе впервые с использованием фотоактивируемых производных нейротоксина установлено, какие субъединицы холинорецептора мышечного типа участвуют в формировании участка связывания агонистов/конкурентных антагонистов.