Мембранные рецепторы и ионные каналы отвечают за множество физиологических и патологических процессов, происходящих в клетке, и являются одной из основных мишеней для различных фармакологически активных агентов. Кислоточувствительные ионные каналы (Acid-Sensing Ion Channels, или ASIC каналы), относятся к группе одних из наиболее фармакологически значимых мишеней. Было показано, что они играют важную роль в процессах синаптической пластичности, обучения, памяти, ноцицепции и возникновении хронической боли, ишемической гибели нейронов, нейродегенеративных процессах; развитии воспаления и т.д. В то же время ASIC каналы остаются одними из самых малоизученных ионных каналов в организме. Прежде всего, это касается понимания фундаментальных механизмов функционирования каналов: процессы активации и десенситизации, взаимодействие с эндогенными и экзогенными лигандами, комбинированное влияние лигандов на основные фармакологические характеристики каналов и т.п. Также нерешенной задачей остается выявление причин, обуславливающих фармакологические и биофизические различия, наблюдаемые у ортологов человеческих ASIC каналов и ASIC каналов грызунов, что важно и с практической точки зрения для определения фармакологического потенциала активных соединений. Решение этих фундаментальных задач позволит понять процессы, происходящие в нейронах центральной и периферической нервной систем, где ASIC каналы широко экспрессируются. Поскольку ASIC каналы являются важными компонентами ноцицепции, установление механизмов их работы и обнаружение эффективных селективных лигандов – путь к контролю боли, разработке эффективных неопиоидных анальгетиков. Более того, для ASIC1a канала было показано, что он принимает непосредственное участие в гибели нейронов, что позволяет рассматривать его как мишень для создания новых препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, новые способы воздействия на ASIC каналы могут открыть путь к созданию инновационных препаратов для лечения различных воспалительных и нейродегенеративных заболеваний, что особенно важно в связи с увеличением срока активной жизни населения России. Среди возможных способов решения этой проблемы – мутагенез канала с целью локализации функциональных детерминант. Однако более физиологически значимое решение имеет использование набора селективных лигандов, которые не вносят изменения в сам канал, но позволяют фиксировать его в том или ином состоянии. Особая роль в решении поставленной задачи принадлежит новым эндогенным и экзогенным пептидным лигандам, способным с высокой аффинностью и эффективностью модулировать работу этих каналов. В данном проекте будет проведено изучение совершенно новых по структуре и/или по фармакологическим свойствам пептидных лигандов ASIC каналов, для чего будет осуществлен целенаправленный поиск новых активных молекул в ядах морских анемон и базах данных биологически активных нейропептидов с их функциональной характеристикой электрофизиологическими методами. Логическим развитием направления станет разработка усовершенствованных протоколов животных моделей для проверки свойств лигандов как анальгетиков, нейропротекторов, противовоспалительных и седативных средств, построение углубленной молекулярной и математической модели, способной описать поведение канала при взаимодействии с несколькими лигандами и ее экспериментальная апробация на экспрессированных каналах, оптимизация нескольких лигандов для повышения их сродства к определенным подтипам каналов. Уникальные по своим фармакологическим свойствам новые пептидные лиганды ASIC каналов позволят провести совершенно новые эксперименты in vitro и in vivo и в перспективе могут послужить базой для разработки лекарственных препаратов различной направленности (обезболивающие, нейропротекторные, противонаркотические средства, антиконвульсанты, антидепрессанты).