Вирусные заболевания являются одной из ключевых проблем для развития человечества в 21 веке, с катастрофическими последствиями, если не уделять им должное внимание. Таким образом, получение новых противовирусных соединений является крайне важным для народного хозяйства. Ранее, нам удалось обнаружить новый класс противовирусных нуклеозидов – 5-арилэтинильные производные пиримидиновых нуклеозидов с объемными ароматическими заместителями (Andronova et al. Russ. J. Bioorg. Chem. 2003, 29:262; Pchelintseva et al. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2005, 24:923; Skorobogatyi et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 6:1091). Благодаря обширному сотрудничеству с коллегами-вирусологами, мы смогли показать, что данные соединения являются амфипатическими ингибиторами слияния вируса с клеткой широкого спектра действия, активными ко многим оболочечным вирусам, т.е. вирусам, обладающим внешней липидно-белковой мембраной (St.Vincent et al. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 2010, 107:17339; Colpitts et al., J. Virol., 2013, 87:3640; Orlov et al. Med. Chem. Commun. 2016, 7:495; Aralov et al. Eur. J Med. Chem. 2017, 138:293; Speerstra et al. Antivir. Res. 2018, in press, doi: 10.1016/j.antiviral.2017.11.018; Hakobyan et al. J. Gen. Virol., 2018, in press, doi: 10.1099/jgv.0.000991). К примеру, один из нуклеозидов, 5-(перилен-3-ил-этинил)-арабино-уридин (aUY11) был протестирован на вирусе простого герпеса 1 и 2 типов (HSV-1,2), цитомегаловирусе (CMV), вирусе африканской чумы свиней (ASFV), вирусе гриппа A (Influenza A), вирусе клещевого энцефалита (TBEV), вирусе ветряной оспы (VZV) и вирусе гепатита C (HCV) и т.д., и показал активность (EC50) в диапазоне от 5 до 200 нМ, при токсических концентрациях на 2–3 порядка больше. Предположительный механизм действия таких соединений заключается в стабилизации положительной кривизны вирусной мембраны и ингибировании образования поры слияния (с мембраной клетки) с отрицательной кривизной. Ингибирование слияния вируса с клеткой предотвращает проникновение генетического материала вируса в клетку, т.е. инфицирование. Затем зарубежными исследователями была предложена другая гипотеза, согласно которой периленовые соединения обладают мощным фотосенсибилизирующим действием на вирусные мембраны, разрушая ключевые липиды в их составе путем генерации синглетного кислорода (Vigant et al., J. Virol., 2014, 88:1849). Так или иначе, мишенью препаратов являются липидные мембраны внешней оболочки, которые достаются вириону от хозяйской клетки. Их синтез не кодируется в вирусном геноме, поэтому выработка резистентности путем мутаций невозможна. Кроме того, для многих вирусных заболеваний еще не создано терапевтических препаратов, а часто и вакцин. Неясность механизма противовирусного действия препятствует применению методов компьютерного моделирования для предсказания активности подобных соединений. В результате выполнения проекта 2015–2017 гг получено большое число высокоактивных соединений в виде нескольких серий, позволяющих проанализировать корреляции структура–активность и применить принципы рационального дизайна для создания новых препаратов. Получены вещества, активность которых на один–два порядка превосходит активность известных к началу проекта веществ. Получены активные молекулы, лишенные углеводной части, что позволило полностью исключить вариант «нуклеозидного» механизма противовирусного действия (в котором мишенью являются ферменты репликации). Перспективность получаемых соединений так велика, что представляется логичным продолжить и расширить исследование. Основными (и взаимосвязанными) целями этапа 2018–2019 гг будут: 1) дизайн и синтез еще более активных соединений; 2) анализ корреляций структура–активность и поиск детерминирующих активность скаффолдов/фармакофоров; 3) уточнение механизма противовирусной активности и прояснение роли нефармакофорных, «модулирующих» групп в молекуле; 4) расширение спектра вирусов: тестирование уже полученных и вновь получаемых соединений по отношению к новым оболочечным вирусам.