Туберкулёз, хроническое инфекционное заболевание, вызываемое бактерией Mycobacterium tuberculosis, уносит ежегодно почти 2 млн жизней (WHO report 2016). Болезнь протекает преимущественно в форме бессимптомной латентной инфекции, в настоящее время около 1/4 популяции являются носителями. Широко распространяются штаммы M. tuberculosis со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ). Существует настоятельная необходимость обойти молекулярные механизмы, вызывающие резистентность и создать принципиально новые подходы к терапии. Жизненный цикл микобактерии в инфицированном организме проходит через несколько стадий: непосредственно инфицирование и развитие болезни - переход в латентное состояние, характеризующееся наличием жизнеспособных бактерий со сниженным уровнем репликации, - выход из латентного состояния - рецидивирующий туберкулез. Спектр проявлений инфекции зависит как от особенностей иммунного ответа хозяина на патоген, так и от способности микобактерий противостоять этому ответу. Выявление и исследование новых молекулярных цепей адаптации M. tuberculosis к иммунной защите хозяина при персистировании в макрофагах представляет собой важную научно-прикладную проблему, на решение которой направлен настоящий проект. Многовековая ко-эволюция M.tuberculosis и его хозяина позволила патогену выработать набор стратегий, позволяющих эффективно бороться с системами защиты организма хозяина. Регуляторные белки, некодирующие РНК и их мишени составляют сложные регуляторные сети, позволяющие патогену адаптировать свой метаболизм на различных стадиях развития инфекции. Известно, что малые РНК бактерий модулируют широкий спектр физиологических ответов и регулируют ключевые этапы жизнедеятельности у целого ряда возбудителей заболеваний. В последнее время обсуждается идея о том, что малые РНК внутриклеточных патогенных бактерий могут не только адаптировать бактериальный транскриптом под меняющиеся условия, но также взаимодействовать с транскриптомом инфицированного организма, вмешиваясь тем самым в процессы антибактериальной защиты. В данном проекте мы формулируем идею о роли малых РНК M tuberculosis MTS1338 и MTS0997 как регуляторов, запускающих каскад реакций для демпфирования повреждающих факторов макрофагов. Будут проведены комплексные исследования по выявлению роли этих малых РНК в патогенезе туберкулеза, для чего будут созданы мутантные штаммы с делетироваными генами этих малых РНК и изучены их характеристики в системе in vitro (в жидкой среде), при заражении этими штаммами макрофаг-подобных культур, первичных культур макрофагов, а также в системе in vivo в мышиных моделях инфекции. Другим направлением будет исследование процессов секреции данных малых РНК в цитоплазму инфицированных макрофагов и поиск эукариотических мишеней этих малых РНК, а также молекулярных путей, на которые могут оказывать воздействие эти малые РНК. Подобные исследования ранее не проводились. Полученные результаты позволят предложить способы модуляции иммунного ответа при персистировании М.tuberculosis внутри макрофагов воздействием на экспрессию (подавление) данных малых РНК.