Пресс-центр / новости / Наука /
Система на основе анти-HER2-скаффолда и молекулярной пары барназа*барстар для ступенчатой доставки цитотоксинов при терапии HER2-положительных опухолей
Для снижения побочных эффектов в процессе онкотерапии представляется перспективным использовать ступенчатую доставку действующих агентов, или претаргетинг: на первой стадии к клетке определенного молекулярного профиля избирательно доставляется нетоксичный адресный модуль (имеющий в своем составе антитело или неиммуноглобулиновые скаффолды), а на второй стадии - цитотоксический агент, способный специфически взаимодействовать с адресным модулем, предварительно связавшимся с опухолевой клеткой-мишенью.
Команда ученых из Лаборатории молекулярной иммунологии ИБХ РАН и НПП «Питомник лабораторных животных» совместно с коллегами из других российских институтов впервые предложила использование пары барназа-барстар (константа диссоциации этих двух белков равна 10-14 М) в качестве «молекулярного клея» для высокоселективного взаимодействия нацеливающего и цитотоксического компонентов в живом организме. Нацеливание на опухоль осуществлялось с использованием скаффолдного белка DARPin_9-29, специфичного к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Также адресный модуль содержал в своем составе барназу, которая обеспечивала высокоточное взаимодействие с цитотоксическим компонентом – барстаром, конъюгированным с внешней поверхностью липосом, нагруженных псевдомонадным токсином. Используя метод биоимиджинга in vivo было установлено, что данная система полностью функциональна в организме животного: опосредованное адресным скаффолдом DARPin происходит высокоточное нацеливание на опухоль барназы, которая, в свою очередь, взаимодействуя с барстаром, обеспечивает нацеливание на опухоль цитотоксического компонента. Было установлено, что разработанная система обладает противоопухолевым действием, вызывая ингибирование роста первичных опухолей и отдаленных метастазов у экспериментальных животных. Полученные результаты показывают, что разработанная система претаргетинга, сочетающая адресный модуль DARPin и молекулярную пару барназа*барстар, имеет большой потенциал для разработки новых эффективных лекарств в доклинических исследованиях. Работа опубликована в журнале Journal of Controlled Release.
Рисунок 1. Концепция двухступенчатой адресной доставки на основе пары барназа*барстар. На первом этапе претаргетинга животным-опухоленосителям вводят нетоксичный HER2-специфический модуль DARPin-Barnase. После накопления в опухоли и выведения из организма несвязавшегося с целевым рецептором адресного модуля (~ 10 ч) вводится второй, цитотоксический компонент барстар, конъюгированный с липосомами, загруженными псевдотоксином. Благодаря высокому сродству барназы и барстар, происходит быстрое и точное соединение in vivo двух модулей – адресного и цитотоксического, что приводит к уничтожению раковых клеток.
19 ноября 2021 года