Пресс-центр / новости / Наука /

Функциональный майнинг антител с помощью искусственного интеллекта

Сотрудниками ГНЦ ИБХ РАН совместно с коллегами из института искусственного интеллекта AIRI, а также Нанькайского университета и Стэнфордского университета были разработаны инновационные технологии функционального майнинга антител человека. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Григоров А.С.

Terekhov SS, Ivanisenko NV, Zhang N, Mokrushina YA, Nolde DE, Lomakin YA, Zalevsky A, Ovchinnikova LA, Malabuiok DM, Baranova MN, Shashkova T, Aliper E, Zhang M, Guo K, Duga S, Akhmetyanov N, Mamontov S, Smirnova AO, Mamedov I, Bobik TV, Kostin NN, Chernov AS, Eliseev IE, Yaroshevich I, Boitsov VM, Stepanov AV, Zhang D, Efremov RG, Smirnov IV, Kardymon O, Zhang H, Guo Y, Lerner R, Gabibov AG, Kornberg RD

Пандемия SARS-CoV-2 проверила на прочность современное здравоохранение. Как и сотни лет назад, решающим фактором сохранения глобальной безопасности была выработка коллективного иммунитета к вирусу. Основным защитным фактором при этом являются вируснейтрализующие антитела, обеспечивающие контроль над развитием инфекции и способные обеспечить выживаемость тяжелобольных пациентов. Несмотря на кажущуюся простоту подходов, основанных на связывании чужеродных антигенов антителами, проблема заключается в том, что не все антитела "одинаково полезны" для пациента. Антитела к определенным белкам вируса могут усиливать тяжесть заболевания, а решающую роль в эффективности антитела играет пространственная структура эпитопа, распознаваемого антителом.

В исследовании разработан подход, основанный на комбинации методов микрофлюидики, синтетической биологии и искусственного интеллекта, позволяющий быстро идентифицировать высокоэффективные вируснейтрализующие антитела с заданными терапевтическими характеристиками. Методы микрофлюидики позволили создавать реплики иммунного репертуара вакцинированных доноров. Подходы синтетической биологии были использованы, чтобы заставить дрожжевые клетки нести на своей поверхности донорские антитела, ускоряя отбор вариантов, наиболее эффективно связывающих вирусный белок-мишень. В свою очередь, искусственный интеллект (ИИ) позволил выбрать из множества "хороших" антител наиболее "правильные" – те, что направлены против наиболее уязвимых поверхностей вирусного белка, связывание которых приводит к нейтрализации вируса. Эффективность разработанных подходов была подтверждена на структурном и функциональном уровне. Разработанная ИИ модель RBD-AIM, находящаяся в свободном доступе (https://rbdaim.2a2i.org/), позволяет с высокой достоверностью картировать конформационные эпитопы антител, направленных против основной мишени вируснейтрализующих антител – домену RBD S-белка вируса SARS-CoV-2. Более того, RBD-AIM позволяет предсказывать пространственную структуру комплекса антиген-антитело, что было подтверждено в результате рентгеноструктурного анализа кристаллических структур комплексов RBD с антителами. Разработанные технологии позволяют быстро идентифицировать высокоэффективные вируснейтрализующие антитела, обеспечивающие 100% выживаемость животных в летальной in vivo модели. Данные подходы представляют особый интерес, так как реализуют переход от физической связи "генотип-фенотип" к виртуальной связи между последовательностью антитела и его функциональными свойствами. Предложенная концепция открывает уникальные возможности в области молекулярной иммунологии, вирусологии и онкологии, позволяя осуществлять широкомасштабный анализ репертуаров антител индивидуальных пациентов с целью идентификации наиболее интересных терапевтических кандидатов.

Рис.1. Общая схема глубокого функционального профилирования репертуаров антител.

20 мая