Пресс-центр / новости / Наука /
Исследована роль мутаций в трансмембранном домене инсулиноподобного рецептора в контексте их влияния на механизмы активации данного рецептора
Сотрудники Лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии, Лаборатории моделирования биомолекулярных систем, Лаборатории химии протеолитических ферментов ГНЦ ИБХ РАН совместно с коллегами из Центра старения МФТИ и Новосибирского института органической химии имени Н. Н. Ворожцова СО РАН установили новые молекулярные аспекты механизма активации рецепторной тирозинкиназы IRR — рецептора, функционирующего как сенсор внеклеточного щелочного pH.
В ходе исследования было изучено влияние искусственно введённых мутаций в трансмембранном (ТМ) домене IRR, приводящих к лиганд-независимой активации рецептора. На основе структуры ТМ-участка, полученной методом ЯМР- спектроскопии, было проведено молекулярное моделирование, позволившее подобрать аминокислотные замены, способные потенциально усиливать нековалентные взаимодействия между ТМ-доменами в составе димера IRR. Далее был проведён анализ влияния введенных замен на чувствительность рецептора к щелочной внеклеточной среде.
Было установлено, что рецептор IRR с заменами A938E–A939R в ТМ-домене демонстрирует высокий уровень фосфорилирования при нейтральных значениях pH внеклеточной среды, сохраняя при этом чувствительность к слабощелочной среде. Двойная замена V929E–G930R приводила к сильному базальному фосфорилированию рецептора во всём исследованном диапазоне значений pH.
Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что изменения в трансмембранном домене играют ключевую роль в активации IRR и открывают возможности для целенаправленного управления функционированием рецептора, в том числе регуляции его pH-чувствительности.
Работа опубликована в журнале International Journal of Molecular Sciences.
22 июня