Пресс-центр / новости / Наука /
Ras-dva и готово
Лаборатория молекулярных основ эмбриогенеза продолжает изучать механизмы регенерации у рыб и амфибий — а также причины её утраты у более высокоразвитых позвоночных. Недавно исследователи предположили, что потеря регенерационной способности связана с утратой некоторых генов, отвечающих за образование в ране бластемы — группы активно делящихся дедифференцированных клеток, гарантирующих регенерацию. Результаты, опубликованные в журнале Scientific reports, подтверждают эту гипотезу: оказалось, что у высших позвоночных постепенно утрачиваются гены малых ГТФаз Ras-dva (плацентарные лишены их полностью), отвечающих у рыб и амфибий как раз за формирование бластемы — а, следовательно, и за один из механизмов регенерации.
Анамнии (то есть, рыбы и амфибии) обладают потрясающей способность регенерировать органы (например, конечности, хвост, сердце, глаза, мозг). Для успешной регенерации крайне важны формирование специфического раневого эпителия и дедифференцировка (потеря специализации) слоя клеток под ним, в результате чего образуется бластема. К сожалению, в ходе эволюции амниоты (рептилии, птицы и млекопитающие) утратили способность к формированию бластемы, а соответственно и к эффективной регенерации.
Как и почему? Исследователи из Лаборатории молекулярных основ эмбриогенеза (Иванова Анастасия, Короткова Дарья, Ермакова Галина, Мартынова Наталья, Зарайский Андрей и Терёшина Мария) предположили, что утрата способности к регенерации связана не только с перестройкой регуляторных сетей консервативных сигнальных молекул, но и с потерей в ходе эволюции некоторых генов, регулирующих формирование специфического раневого эпителия и бластемы. Исследование, опубликованное в журнале Scientific Reports, было направлено на поиск генов, утраченных амниотами, и изучение их роли в регуляции регенерации, особенно её начальных этапов (формирование раневого эпителия и бластемы).
На двух модельных организмах (рыбы Danio rerio и головастики Xenopus laevis) авторы определили участие в регуляции этих процессов малых ГТФаз Ras-dva, гены которых высшие позвоночные полностью утратили в ходе эволюции (рис. 1А). Оказалось, что гены этих ГТФаз резко активируются в ответ на ранение придатков тела у анамний (ампутация плавника, хвоста или конечности) в клетках раневого эпителия и бластемы. Важно отметить, что, если ампутация производилась в т.н. рефрактерном периоде (когда способность к регенерации у головастиков временно и резко подавлена), гены Ras-dva активировались только на этапе формирования раневого эпителия, а далее резко “умолкали”, что сопровождалось ингибированием формирования бластемы и, соответственно, отсутствием регенерации.
Подавление работы генов Ras-dva (модель эволюционной утраты этих генов) на стадиях до рефрактерного периода приводило к ингибированию регенерации у анамний и сопровождалось истончением раневого эпителия и ослаблением пролиферационной активности клеток, формирующих бластему. Кроме того, ингибировались некоторые регенерационные сигнальные каскады — Fgf и BMP. Таким образом авторы заключили, что активация генов Ras-dva на этапах формирования раневого эпителия и бластемы являются необходимым условием нормальной регенерации.
Как мы помним, в рефрактерном периоде активация генов Ras-dva происходит только на этапе формирования раневого эпителия, а далее резко ингибируется. Авторы решили проверить, что же будет с регенерацией, если в головастиках рефрактерного периода активировать Ras-dva и после формирования раневого эпителия? Авторы провели эксперимент по эктопической экспрессии генов Ras-dva1 и Ras-dva2 в головастиках шпорцевой лягушки X. laevis с ампутированными в рефрактерный период хвостами. Удивительно, но такое повышение уровня экспрессии генов Ras-dva приводило к резкому увеличению числа головастиков, нормально регенерирующих все типы клеток/тканей хвоста в период рефрактерности, в отличие от контрольной группы (рис. 1Б).
В сумме полученные данные указывают на необходимость и достаточность активации генов Ras-dva для запуска процесса регенерации в головастиках шпорцевой лягушки. Логично предположить, что утрата генов Ras-dva в ходе эволюции позвоночных могла привести к нарушению системы индукции регенерационной бластемы и, следовательно, к резкому ослаблению способности к регенерации у амниот. Полученные данные хорошо согласуются с выдвинутой гипотезой и подтверждают применимость способа поиска важных регуляторов регенерации среди утраченных в эволюции генов. Данный подход открывает новые перспективы на пути понимания молекулярных процессов регенерации и в будущем может привести к разработке способов её модуляции в слабо-регенерирующих организмах.
17 сентября 2018 года